Потребление карнитина и его увеличение при легочной артериальной гипертензии

Правожелудочковая (ПЖ) недостаточность является наиболее частой причиной смерти при легочной артериальной гипертензии (ЛАГ). Специфических методов лечения ПЖ не существует, отчасти потому, что основные механизмы недостаточности ПЖ плохо изучены. Растущее количество данных свидетельствует о том, что метаболические нарушения могут лежать в основе дисфункции правого желудочка при ЛАГ. Вмешательства против метаболической дисфункции при ЛАГ могут защитить от недостаточности ПЖ. Исследователи из исследовательской группы ЛГ выявили аномалии метаболизма жирных кислот (ЖК) при ЛАГ, которые в значительной степени совпадают с нарушениями дефицита карнитина. Карнитин связан с ацильной группой, которая необходима для транспорта ЖК через митохондриальную мембрану для бета-окисления, основного источника производства АТФ в сердце человека. Врожденные нарушения метаболизма карнитина и приобретенный дефицит карнитина связаны с кардиомиопатией. Приобретенный дефицит в первую очередь возникает из-за связывания карнитина с избытком циркулирующих жирных кислот или почечной атрофии. Дефицит карнитина и ЛАГ связаны с резистентностью к инсулину, липотоксичностью миокарда и митохондриальным окислительным стрессом. Добавка карнитина у людей и животных с кардиометаболической дисфункцией устраняет эти нарушения, но не изучалась при ЛАГ. В опубликованной работе исследователи обнаружили, что в образцах RV от людей с ЛАГ наблюдается заметное (до 300 раз) снижение ацилкарнитинов наряду с увеличением длинноцепочечных жирных кислот. Исследователи также обнаружили двукратное увеличение циркулирующих ЖК жирных кислот у людей с ЛАГ, что указывает на увеличение доставки к миокарду. Вследствие неконтролируемого накопления жирных кислот исследователи наблюдали 7-кратное повышение содержания липидов в RV и маркеров липотоксичности. Эти наблюдения позволяют предположить, что карнитиновый субстрат недостаточен для связывания жирных кислот и облегчения их транспорта через митохондриальную мембрану в ПВ ЛАГ человека.

Основная гипотеза исследователя заключается в том, что при ЛАГ у человека функция правого желудочка может быть улучшена за счет увеличения доступности карнитинового субстрата для улучшения исходов. В рамках подготовки к будущему механистическому исследованию исследователи ЛАГ Вандербильта теперь предлагают проверить конкретную гипотезу о том, что потребление карнитина не снижается при ЛАГ, что уровни карнитина в плазме стабильны с течением времени при ЛАГ и что добавки карнитина при ЛАГ могут повышать содержание карнитина в плазме и тем самым доставка карнитина в ПЖ и, возможно, улучшение функции ПЖ. Исследователи предлагают три цели на людях для проверки этой механистической гипотезы: 1) Измерить пероральное потребление карнитина при ЛАГ человека. Для этой цели будут использованы дневники питания и анкеты по использованию добавок карнитина у пациентов с ЛАГ, чтобы проверить гипотезу о том, что добавки карнитина редко встречаются при ЛАГ, а потребление пищи является адекватным. Цель 2) Измерить стабильность уровня карнитина в плазме крови у пациентов с ЛАГ с течением времени. Эта цель проверит гипотезу о том, что карнитин плазмы не зависит от тяжести заболевания и остается стабильным во времени у пациентов с ЛАГ. В ходе исследования будет измеряться концентрация карнитина в плазме и маркеры окисления жирных кислот при посещении 1 и посещении 2. 3) Провести механистическое пилотное исследование с использованием добавок карнитина для повышения уровня циркулирующего карнитина при ЛАГ. Это небольшое пилотное исследование проверит гипотезу о том, что добавка карнитина увеличивает содержание карнитина в плазме (первичная конечная точка), и проверит физиологические эффекты с использованием теста шестиминутной ходьбы, эхокардиографии и плазменных маркеров метаболизма липидов.