Carnitine-consumptie en vergroting bij pulmonale arteriële hypertensie

Rechterventrikelfalen (RV) is de meest voorkomende doodsoorzaak bij pulmonale arteriële hypertensie (PAH). Er zijn geen RV-specifieke therapieën beschikbaar, deels omdat de onderliggende mechanismen van RV-falen slecht worden begrepen. Een groeiend aantal bewijzen suggereert dat metabole afwijkingen ten grondslag kunnen liggen aan RV-disfunctie bij PAH. Interventies tegen metabole disfunctie bij PAH kunnen bescherming bieden tegen RV-falen. Onderzoekers in de PH-onderzoeksgroep hebben afwijkingen in het vetzuurmetabolisme (FA) in PAH geïdentificeerd die aanzienlijk overlappen met aandoeningen van carnitinedeficiëntie. Carnitine is gekoppeld aan een acylgroep, die nodig is om FA's door het mitochondriale membraan te transporteren om bèta-oxidatie te ondergaan, de overheersende bron van ATP-productie in het menselijk hart. Aangeboren afwijkingen van het carnitinemetabolisme en verworven carnitinedeficiëntie zijn geassocieerd met cardiomyopathie. Verworven deficiëntie treedt voornamelijk op via binding van carnitine aan overtollige circulerende vetzuren of nierverspilling. Carnitine-deficiëntie en PAK zijn beide geassocieerd met insulineresistentie, myocardiale lipotoxiciteit en mitochondriale oxidatieve stress. Carnitine-suppletie bij mensen en diermodellen met cardiometabolische disfunctie keert deze afwijkingen om, maar is niet onderzocht bij PAH. In gepubliceerd werk ontdekten onderzoekers dat er in RV-monsters van mensen met PAH een duidelijke (tot 300-voudige) vermindering van acylcarnitines is, samen met verhoogde vetzuren met lange ketens. Onderzoekers vonden ook een tweevoudige toename van circulerende vetzuren FA's bij mensen met PAH, wat wijst op een verhoogde afgifte aan het myocardium. Als gevolg van ongecontroleerde accumulatie van vetzuren, observeerden onderzoekers een 7 maal hoger RV-lipidegehalte en markers van lipotoxiciteit. Deze waarnemingen suggereren dat er onvoldoende carnitinesubstraat is om vetzuren te binden en hun transport door het mitochondriale membraan in de menselijke PAK RV te vergemakkelijken.

De overkoepelende hypothese van de onderzoeker is dat bij menselijke PAH de RV-functie kan worden verbeterd door de beschikbaarheid van carnitinesubstraten te vergroten om de resultaten te verbeteren. Ter voorbereiding op een toekomstige mechanistische studie, stellen Vanderbilt PAH-onderzoekers nu voor om de specifieke hypothese te testen dat carnitineconsumptie niet wordt verminderd in PAH, dat plasma-carnitinespiegels in de loop van de tijd stabiel zijn in PAH en dat carnitine-suppletie in PAH plasma-carnitine kan verhogen en daardoor afgifte van carnitine aan de RV en mogelijk verbetering van de RV-functie. Onderzoekers stellen drie doelen bij mensen voor om deze mechanistische hypothese te testen: 1) Meet de orale consumptie van carnitine in menselijke PAK. Dit doel zal gebruik maken van voedingsdagboeken en vragenlijsten over het gebruik van carnitinesupplementen bij PAH-patiënten om de hypothese te testen dat carnitinesuppletie ongebruikelijk is bij PAH en dat de voedselconsumptie voldoende is. Doel 2) Meten van de stabiliteit in de tijd in plasma carnitine niveaus bij PAH patiënten. Dit doel zal de hypothese testen dat carnitine in plasma niet wordt beïnvloed door de ernst van de ziekte en stabiel is in de tijd bij PAH-patiënten. De studie zal de carnitineconcentratie in het plasma en markers van vetzuuroxidatie meten bij Bezoek 1 en Bezoek 2. 3) Voer een mechanistische pilootstudie uit waarbij carnitine-suppletie wordt gebruikt om de circulerende carnitine in PAH te verbeteren. Deze kleine pilootstudie zal de hypothese testen dat suppletie met carnitine het plasma carnitine verhoogt (primair eindpunt) en zal testen op fysiologische effecten met behulp van zes minuten looptesten, echocardiografie en plasmamarkers van het lipidenmetabolisme.