Karnitiinin kulutus ja lisääntyminen keuhkovaltimoverenpaineessa

Oikean kammion (RV) vajaatoiminta on yleisin kuolinsyy keuhkoverenpainetautiin (PAH). RV-spesifisiä hoitoja ei ole saatavilla osittain siksi, että RV-häiriön taustalla olevia mekanismeja ymmärretään huonosti. Yhä useammat todisteet viittaavat siihen, että aineenvaihduntahäiriöt voivat olla PAH:n RV-häiriön taustalla. Interventiot aineenvaihduntahäiriöitä vastaan ​​PAH:ssa voivat suojata RV-vaurioilta. PH-tutkimusryhmän tutkijat ovat tunnistaneet PAH:n rasvahappojen (FA) aineenvaihdunnan poikkeavuuksia, jotka menevät huomattavasti päällekkäin karnitiinin puutoshäiriöiden kanssa. Karnitiini kytkeytyy asyyliryhmään, jota tarvitaan kuljettamaan FA:ita mitokondrioiden kalvon läpi beetahapettumiseen, joka on pääasiallinen ATP-tuotannon lähde ihmisen sydämessä. Karnitiinin aineenvaihdunnan synnynnäiset virheet ja hankittu karnitiinin puutos liittyvät kardiomyopatiaan. Hankittu puutos johtuu pääasiassa karnitiinin sitoutumisesta verenkierrossa oleviin rasvahappoihin tai munuaisten kuihtumiseen. Karnitiinin puutos ja PAH liittyvät molemmat insuliiniresistenssiin, sydänlihaksen lipotoksisuuteen ja mitokondrioiden oksidatiiviseen stressiin. Karnitiinin lisäys ihmisillä ja kardiometabolisten toimintahäiriöiden eläinmalleilla kumoaa nämä poikkeavuudet, mutta sitä ei ole tutkittu PAH:n hoidossa. Julkaistussa tutkimuksessa tutkijat havaitsivat, että PAH-potilaista otetuissa RV-näytteissä asyylikarnitiinien määrä on vähentynyt huomattavasti (jopa 300-kertaiseksi) sekä pitkäketjuisten rasvahappojen lisääntyminen. Tutkijat havaitsivat myös kaksinkertaisen lisääntyneen verenkierrossa olevien rasvahappojen FA:issa PAH-potilailla, mikä viittaa lisääntyneeseen kulkeutumiseen sydänlihakseen. Tarkistamattoman rasvahappojen kertymisen seurauksena tutkijat havaitsivat 7 kertaa korkeamman RV-lipidipitoisuuden ja lipotoksisuuden markkereita. Nämä havainnot viittaavat siihen, että karnitiinisubstraatti ei riitä sitomaan rasvahappoja ja helpottamaan niiden kuljetusta mitokondriokalvon läpi ihmisen PAH RV:ssä.

Tutkijan yleinen hypoteesi on, että ihmisen PAH:ssa RV-toimintaa voidaan parantaa lisäämällä karnitiinisubstraatin saatavuutta tulosten parantamiseksi. Valmistellakseen tulevaa mekanistista tutkimusta Vanderbiltin PAH-tutkijat ehdottavat nyt, että testataan spesifinen hypoteesi, jonka mukaan karnitiinin kulutus ei vähene PAH:ssa, että plasman karnitiinipitoisuudet ovat vakaat ajan mittaan PAH:ssa ja että karnitiinin lisäys PAH:ssa voi lisätä plasman karnitiinia ja näin ollen karnitiinin toimittaminen matkailuautoon ja mahdollisesti parantaa RV:n toimintaa. Tutkijat ehdottavat kolmea tavoitetta ihmisillä tämän mekanistisen hypoteesin testaamiseksi: 1) Mittaa karnitiinin oraalinen kulutus ihmisen PAH:ssa. Tavoitteena on testata PAH-potilaiden ruokapäiväkirjoja ja karnitiinilisän käyttökyselyitä hypoteesia, jonka mukaan karnitiinilisän käyttö on harvinaista PAH-potilailla ja ruoan kulutus on riittävää. Tavoite 2) Mittaa PAH-potilaiden plasman karnitiinitasojen stabiilius ajan kuluessa. Tämä tavoite testaa hypoteesia, jonka mukaan sairauden vakavuus ei vaikuta plasman karnitiiniin ja että se on vakaa ajan mittaan PAH-potilailla. Tutkimuksessa mitataan plasman karnitiinikonsentraatiota ja rasvahappojen hapettumisen markkereita vierailulla 1 ja käynnillä 2. 3) Suorita mekaaninen pilottitutkimus käyttämällä karnitiinilisää verenkierron karnitiinin tehostamiseksi PAH:ssa. Tämä pieni pilottitutkimus testaa hypoteesia, jonka mukaan karnitiinilisä lisää plasman karnitiinin määrää (ensisijainen päätepiste) ja testaa fysiologisia vaikutuksia käyttämällä kuuden minuutin kävelytestiä, kaikukardiografiaa ja plasman lipidiaineenvaihdunnan markkereita.