KN046 在免疫检查点抑制剂治疗失败的胸腺癌患者中的研究

纳入标准：

• 签署知情同意书。
• 男女不限，年满18周岁；愿意并能够完成所有必要的学习程序。
• 经病理证实的胸腺癌诊断；需要肿瘤样本来确认病理诊断和对肿瘤组织进行进一步研究。
• 不能手术或转移性疾病。
• 在过去 6 个月内记录到进行性疾病。
• 铂类化疗失败，在治疗期间或治疗后进展。
• 对于局部晚期不可切除或转移性疾病，至少一种包含针对 PD-1、PD-L1 或 CTLA-4 的免疫检查点阻断疗法的全身疗法失败。 受试者应在免疫检查点治疗期间或之后记录到进行性疾病。 如果受试者因疾病进展以外的原因停止治疗，则受试者应完成至少 2 个周期的免疫检查点治疗。
• 根据 RECIST 1.1 的基线可测量疾病。 位于先前照射区域的目标病变如果在此类病变中已证明进展，则被认为是可测量的。
• ECOG 体能状态为 0 或 1。
• 首次试验治疗前 7 天内评估的足够器官功能：

血液功能：

主动降噪≥1.5 x 109/L；血红蛋白≥9 g/dL；血小板≥100×109/L

肾功能：

计算的肌酐清除率≥60 mL/min（Cockcroft-Gault 方法）

肝功能：

总胆红素≤1.5 x ULN（或 2.5 x ULN 记录的吉尔伯特综合征）； ALT/AST≤3.0 x ULN（或 5.0 x ULN，用于记录肝转移）； INR 或 aPTT ≤1.5 x ULN

• 至少有3个月的预期寿命。
• 如果有生育能力的女性，在首次试验治疗前 7 天内血清妊娠试验阴性。
• 如果有生育能力的女性或有生育能力伴侣的男性受试者，从第一次研究治疗到完成研究治疗后 24 周，愿意使用高效的避孕方法（每年失败率低于 1.0%）试用治疗。

排除标准：

• 胸腺瘤、胸腺脂肪瘤、生殖细胞瘤、畸胎瘤、精原细胞瘤。
• 软脑膜转移或未经治疗的活动性 CNS 转移或软脑膜转移。 患有 CNS 转移的受试者可能符合条件，前提是他们接受治疗并且临床稳定至少 4 周，并且没有新的或扩大的脑转移的证据，并且在首次试验治疗前 7 天停用类固醇。
• 目前正在参与和接受研究药物或在首次接受试验治疗前 4 周内或半衰期 5 倍（不少于 2 周）内（以较短者为准）参加了研究药物的研究。
• 在首次接受试验治疗后 4 周内和/或如果受试者在首次接受试验治疗后 4 周内未从手术中完全康复，则出于任何原因（诊断性活检除外）进行的大手术。
• 首次接受试验治疗前 4 周内接受过放射治疗；如果在 KN046 治疗开始前超过 2 周，则允许姑息性放疗。
• 接受免疫抑制剂（如全身性类固醇）的受试者；允许局部使用类固醇和类固醇吸入器。 也允许因肾上腺功能不全而进行替代疗法。
• 在首次给予试验治疗后 28 天内接种疫苗，但给予灭活疫苗（例如，灭活流感疫苗）除外。
• 患有间质性肺病，或有需要口服或静脉注射糖皮质激素以协助治疗的肺炎病史。
• 接受免疫刺激剂时可能恶化的病史或当前活动性自身免疫性疾病，包括但不限于：

重症肌无力 (MG)、Good 综合征、ISAACS 综合征、多发性肌炎、心肌炎、神经肌肉综合征（强直性肌营养不良性肌炎、Eaton-Lambert 综合征）、血液疾病（红细胞再生障碍、低丙种球蛋白血症、T 细胞缺陷综合征、红细胞增多症、全血细胞减少症、巨核细胞减少症、 T 细胞淋巴细胞增多症、恶性贫血）、系统性红斑狼疮、结节病、硬皮病、克罗恩病、炎症性肠病、韦格纳综合征（肉芽肿伴多血管炎、格雷夫氏病、类风湿性关节炎、垂体炎、葡萄膜炎）、自身免疫性肝炎、系统性硬化症（例如硬皮病）、桥本氏甲状腺炎（下述除外）、甲状旁腺功能亢进症、僵人综合症、艾迪生病、全垂体功能减退症、自身免疫性血管炎、自身免疫性神经病（吉兰-巴利综合征）等。

注意：患有 I 型糖尿病、白癜风、牛皮癣、甲状腺功能减退或甲状腺功能亢进症、不需要免疫抑制治疗的干燥综合征的受试者符合条件。 如果类固醇仅用于激素替代目的且剂量≤10 mg 或每天等效泼尼松，则需要用皮质类固醇替代激素的受试者符合资格。 通过已知导致最小全身暴露的途径（局部、鼻内、眼内或吸入）为其他病症施用类固醇是可接受的。

• 除了本研究中要研究的目标恶性肿瘤以外的先前恶性疾病，除了充分治疗的非黑色素瘤皮肤癌、前列腺癌/宫颈癌/乳腺癌的原位癌或至少 5 年前接受过治疗的其他恶性肿瘤手术和/或根治性放疗，自那时以来没有复发的证据。
• 未控制的并发疾病史，包括但不限于：活动性 HBV 或 HCV 感染（如果 HBsAg 和 HCV 抗体阳性，应进行 HBV DNA 和 HCV RNA 检测。 如果 HBV DNA ≤ 500 UI/ml（或 2000 拷贝/ml）或 HCV RNA 阴性，受试者可能符合条件；已知的 HIV 感染或已知的获得性免疫缺陷综合症（AIDS）病史；活动性结核感染；在需要使用全身抗生素的试验治疗的第一剂之前 2 周内发生活动性感染；标准疗法无法控制的高血压（未稳定到 150/90 mmHg）；具有临床意义（即活动性）的心血管疾病：脑血管意外/中风（入组前 < 6 个月）、心肌梗塞（入组前 < 6 个月）、不稳定型心绞痛、充血性心力衰竭（纽约心脏协会分类等级II-IV）或需要药物治疗的严重心律失常（包括根据 Fridericia 和/或起搏器计算的校正 QT 间期延长 > 470 毫秒或先天性长 QT 综合征的先前诊断
• 与 CTCAE ≥ 2 级 (NCI-CTCAE v5.0) 的既往治疗（包括任何既往研究性治疗）相关的持续毒性或相关毒性未恢复至基线，任何级别的脱发除外。
• 先前的同种异体造血干细胞移植或实体器官移植。
• 已知对抗体药物的严重超敏反应（≥ 3 级 NCI-CTCAE v5.0），任何过敏反应史，未控制的哮喘（即部分控制的哮喘的 3 个或更多特征），或任何严重药物超敏反应史（例如免疫介导的肝毒性、免疫介导的血小板减少症或贫血）。
• 怀孕或哺乳。
• 研究者认为在安全性或有效性评估或治疗依从性方面干扰试验要求的其他医疗状况。 这些包括但不限于精神病或物质滥用障碍、中度至大量胸腔积液/心脏积液/腹水，或复发性/难治性胸腔积液/心脏积液/腹水。
• .具有历史或基线阳性抗乙酰胆碱受体 (AChR) 自身抗体和抗 MuSK 自身抗体的受试者。
• 将排除发生类固醇或免疫抑制剂无法控制的 3 级或以上免疫相关 AE 的受试者。