Een studie van KN046 bij patiënten met thymuscarcinoom bij wie immuuncontrolepuntremmers niet werkten

Inclusiecriteria:

• Ondertekend geïnformeerd toestemmingsformulier.
• Man of vrouw, 18 jaar of ouder; bereid en in staat om alle vereiste studieprocedures te voltooien.
• Pathologisch bevestigde diagnose van thymuscarcinoom; een tumormonster is vereist voor bevestiging van de pathologische diagnose en verder onderzoek van het tumorweefsel.
• Inoperabele of uitgezaaide ziekte.
• Progressieve ziekte gedocumenteerd in de laatste 6 maanden.
• Op platina gebaseerde chemotherapie heeft gefaald, met progressie tijdens of na de behandeling.
• Heeft gefaald op ten minste één regime van systemische therapie met immuuncheckpointblokkadetherapie gericht op PD-1, PD-L1 of CTLA-4 voor lokaal gevorderde inoperabele of gemetastaseerde ziekte. Proefpersonen zouden progressieve ziekte moeten hebben gedocumenteerd tijdens of na een immuuncontrolepunttherapie. Als proefpersonen de behandeling staakten om andere redenen dan progressieve ziekte, moeten proefpersonen ten minste 2 cycli van immuuncontrolepunttherapie hebben voltooid.
• Baseline meetbare ziekte volgens RECIST 1.1. Doellaesies die zich in een eerder bestraald gebied bevinden, worden als meetbaar beschouwd als progressie in dergelijke laesies is aangetoond.
• ECOG-prestatiestatus van 0 of 1.
• Adequate orgaanfunctie beoordeeld binnen 7 dagen voorafgaand aan de eerste proefbehandeling:

Hematologische functie:

ANC≥1,5 x 109/L; Hemoglobine≥9 g/dL; Bloedplaatjes ≥100 x 109/L

Nierfunctie:

Berekende creatinineklaring ≥60 ml/min (Cockcroft-Gault-methode)

Leverfunctie:

Totaal bilirubine ≤1,5 ​​x ULN (of 2,5 x ULN voor gedocumenteerd syndroom van Gilbert); ALAT/AST≤3,0 x ULN (of 5,0 x ULN voor gedocumenteerde levermetastasen); INR of aPTT ≤1,5 ​​x ULN

• Heb een levensverwachting van minimaal 3 maanden.
• Als een vrouw in de vruchtbare leeftijd een negatieve serumzwangerschapstest heeft binnen 7 dagen voorafgaand aan de eerste proefbehandeling.
• Als een vrouw die zwanger kan worden of een mannelijke proefpersoon is met een partner die zwanger kan worden, bereid moet zijn om een ​​zeer effectieve anticonceptiemethode te gebruiken (met een faalpercentage van minder dan 1,0% per jaar) vanaf de eerste onderzoeksbehandeling tot 24 weken na voltooiing van de proef behandeling.

Uitsluitingscriteria:

• Thymomen, thymolipoma, kiemceltumoren, teratomen, seminomen.
• Leptomeningeale metastase of onbehandelde actieve CZS-metastase of leptomeningeale metastase. Proefpersonen met CZS-metastasen kunnen in aanmerking komen, mits ze worden behandeld en klinisch stabiel zijn gedurende ten minste 4 weken en geen bewijs hebben van nieuwe of vergrote hersenmetastasen en ook geen steroïden gebruiken 7 dagen voorafgaand aan de eerste proefbehandeling.
• Neemt momenteel deel aan en krijgt een onderzoeksgeneesmiddel of heeft deelgenomen aan een onderzoek met een onderzoeksgeneesmiddel binnen 4 weken of binnen 5 keer de halfwaardetijd (niet minder dan 2 weken), afhankelijk van wat korter is, voorafgaand aan de eerste dosis van de proefbehandeling.
• Grote operatie om welke reden dan ook, behalve diagnostische biopsie, binnen 4 weken na de eerste toediening van de proefbehandeling en/of als de proefpersoon niet volledig hersteld is van de operatie binnen 4 weken na de eerste toediening van de proefbehandeling.
• Bestraling binnen 4 weken voorafgaand aan de eerste proefbehandeling; palliatieve bestraling is toegestaan ​​indien meer dan 2 weken voor aanvang van de KN046-behandeling.
• Onderwerpen die immunosuppressieve middelen krijgen (zoals systemische steroïden); lokaal gebruik van steroïden en steroïde-inhalatoren zijn toegestaan. Vervangingstherapie vanwege bijnierinsufficiëntie is ook toegestaan.
• Vaccinatie binnen 28 dagen na de eerste toediening van de proefbehandeling, behalve toediening van geïnactiveerde vaccins (bijv. geïnactiveerde griepvaccins).
• Heeft interstitiële longziekte of een voorgeschiedenis van pneumonitis waarvoor orale of intraveneuze glucocorticoïden nodig waren om te helpen bij de behandeling.
• Geschiedenis of huidige actieve auto-immuunziekte die zou kunnen verergeren bij het ontvangen van een immunostimulerend middel, inclusief maar niet beperkt tot:

Myasthenia gravis (MG), goede syndromen, ISAACS-syndromen, polymyositis, myocarditis, neuromusculair syndroom (myotone dystrofie myositis, Eaton-Lambert-syndroom), bloedaandoeningen (rode-celaplasie, hypogammaglobulinemie, T-celdeficiëntiesyndroom, erythrocytose, pancytopenie, megakaryocytopenie, T-cellymfocytose, pernicieuze anemie), systemische lupus erythematosus, sarcoïdose, sclerodermie, ziekte van Crohn, inflammatoire darmziekte, syndroom van Wegener (granulomatose met polyangitis, ziekte van Grave, reumatoïde artritis, hypofysitis, uveïtis), auto-immune hepatitis, systemische sclerose (bijvoorbeeld sclerodermie), Hashimoto-thyroïditis (met uitzondering zoals hieronder vermeld), hyperparathyreoïdie, stijve-persoonsyndroom, ziekte van Addison, panhypopituïtarisme, auto-immune vasculitis, auto-immune neuropathie (Guillain-Barre-syndroom) enz.

OPMERKING: Personen met diabetes type I, vitiligo, psoriasis, hypo- of hyperthyreoïdie, syndroom van Sjögren die geen immunosuppressieve behandeling nodig hebben, komen in aanmerking. Personen die hormoonvervanging met corticosteroïden nodig hebben, komen in aanmerking als de steroïden alleen worden toegediend met het oog op hormonale vervanging en in doses ≤10 mg of equivalent prednison per dag. Toediening van steroïden voor andere aandoeningen via een route waarvan bekend is dat deze resulteert in een minimale systemische blootstelling (topisch, intranasaal, intra-oculair of inhalatie) is acceptabel.

• Eerdere maligne ziekte anders dan de beoogde maligniteit die in dit onderzoek moet worden onderzocht, met uitzondering van adequaat behandelde niet-melanomateuze huidkankers, in situ carcinoom van de prostaat-/baarmoederhals-/borstkanker of andere maligniteiten die ten minste 5 jaar eerder zijn behandeld met operatie en/of curatieve radiotherapie, en sindsdien zijn er geen aanwijzingen voor een recidief.
• Voorgeschiedenis van ongecontroleerde bijkomende ziekte, inclusief maar niet beperkt tot: Actieve HBV- of HCV-infectie (Als HBsAg- en HCV-antilichaampositief zijn, moet een HBV-DNA- en HCV-RNA-test worden uitgevoerd. Proefpersonen kunnen in aanmerking komen als HBV DNA ≤ 500 UI/ml (of 2000 kopieën/ml) of HCV RNA negatief is); Bekende hiv-infectie of bekende voorgeschiedenis van verworven immuundeficiëntiesyndroom (aids); Actieve tuberculose-infectie; Actieve infectie binnen 2 weken voorafgaand aan de eerste dosis van de proefbehandeling die het gebruik van systemische antibiotica vereist; Hypertensie die niet onder controle is met standaardtherapieën (niet gestabiliseerd tot 150/90 mmHg); Klinisch significante (d.w.z. actieve) cardiovasculaire aandoeningen: cerebraal vasculair accident/beroerte (< 6 maanden voorafgaand aan inschrijving), myocardinfarct (< 6 maanden voorafgaand aan inschrijving), instabiele angina pectoris, congestief hartfalen (New York Heart Association Classification Class II-IV) of ernstige hartritmestoornissen die medicatie vereisen (inclusief gecorrigeerde verlenging van het QT-interval van > 470 msec berekend volgens Fridericia en/of pacemaker of voorafgaande diagnose van congenitaal lang QT-syndroom
• Aanhoudende toxiciteit gerelateerd aan eerdere therapie (inclusief eventuele eerdere onderzoekstherapie) van CTCAE ≥ graad 2 (NCI-CTCAE v5.0) of gerelateerde toxiciteit die niet herstelt tot de uitgangswaarde, met uitzondering van alopecia van welke graad dan ook.
• Eerdere allo-HSCT of solide orgaantransplantatie.
• Bekende ernstige overgevoeligheidsreacties op antilichaamgeneesmiddel (≥ graad 3 NCI-CTCAE v5.0), een voorgeschiedenis van anafylaxie, ongecontroleerd astma (d.w.z. 3 of meer kenmerken van gedeeltelijk onder controle gebracht astma), of een voorgeschiedenis van ernstige overgevoeligheid voor het geneesmiddel (bijvoorbeeld immuungemedieerde levertoxiciteit, immuungemedieerde trombocytopenie of anemie).
• Is zwanger of geeft borstvoeding.
• Andere medische aandoeningen die naar goeddunken van de onderzoeker interfereren met de vereisten van het onderzoek in termen van veiligheids- of werkzaamheidsevaluatie, of therapietrouw. Deze omvatten, maar zijn niet beperkt tot, psychiatrische of middelenmisbruikstoornis, matige tot grote pleuravocht/cardiale effusie/ascites, of recidiverende/refractaire pleuravocht/cardiale effusie/ascites.
• Proefpersonen met een voorgeschiedenis of basislijn positief antiacetylcholinereceptor (AChR) auto-antilichaam en anti-MuSK auto-antilichaam.
• Proefpersonen die graad 3 of hoger immuungerelateerde AE ​​ontwikkelden die niet konden worden behandeld met steroïden of immuunonderdrukkers, worden uitgesloten.