En studie av KN046 hos patienter med tymisk karcinom som misslyckades med immunkontrollpunktshämmare

Inklusionskriterier:

• Undertecknat formulär för informerat samtycke.
• Man eller kvinna, 18 år eller äldre; villig och kapabel att slutföra alla nödvändiga studier.
• Patologiskt bekräftad diagnos av tymuskarcinom; ett tumörprov krävs för bekräftelse av patologisk diagnos och ytterligare studier på tumörvävnaden.
• Inoperabel eller metastaserande sjukdom.
• Progressiv sjukdom dokumenterad under de senaste 6 månaderna.
• Har misslyckad platinabaserad kemoterapi, med progression antingen under eller efter behandlingen.
• Hade misslyckats med minst en kur av systemisk terapi som innehöll immunkontrollpunktsblockadbehandling riktad mot PD-1, PD-L1 eller CTLA-4 för lokalt avancerad icke-opererbar eller metastaserad sjukdom. Försökspersonerna bör ha dokumenterat progressiv sjukdom under eller efter en immunkontrollpunktsbehandling. Om försökspersoner avbröt behandlingen på grund av andra orsaker än progressiv sjukdom, bör försökspersoner ha genomfört minst 2 cykler av immunkontrollpunktsbehandling.
• Baslinje mätbar sjukdom enligt RECIST 1.1. Målskador belägna i ett tidigare bestrålat område anses mätbara om progression har påvisats i sådana lesioner.
• ECOG-prestandastatus på 0 eller 1.
• Adekvat organfunktion bedömd inom 7 dagar före första försöksbehandling:

Hematologisk funktion:

ANC≥1,5 x 109/L; Hemoglobin >9 g/dL; Blodplättar≥100 x 109/L

Njurfunktion:

Beräknat kreatininclearance≥60 ml/min (Cockcroft-Gault-metoden)

Leverfunktion:

Totalt bilirubin≤1,5 x ULN (eller 2,5 x ULN för dokumenterat Gilberts syndrom); ALT/AST≤3,0 x ULN (eller 5,0 x ULN för dokumenterad levermetastas); INR eller aPTT ≤1,5 ​​x ULN

• Ha en förväntad livslängd på minst 3 månader.
• Om en kvinna i fertil ålder, har ett negativt serumgraviditetstest inom 7 dagar före den första försöksbehandlingen.
• Om en kvinna i fertil ålder eller en manlig försöksperson med en partner med en fertil ålder, var villig att använda en mycket effektiv preventivmetod (med en misslyckandefrekvens på mindre än 1,0 % per år) från första studiebehandlingen till 24 veckor efter avslutad provbehandling.

Exklusions kriterier:

• Tyom, tymolipom, könscellstumörer, teratom, seminom.
• Leptomeningeal metastas eller obehandlad aktiv CNS-metastas eller leptomeningeal metastas. Försökspersoner med CNS-metastaser kan vara berättigade förutsatt att de är behandlade och kliniskt stabila i minst 4 veckor och inte har några tecken på nya eller förstorande hjärnmetastaser och även är av med steroider 7 dagar före första försöksbehandlingen.
• Deltar för närvarande och får ett prövningsläkemedel eller har deltagit i en studie av ett prövningsläkemedel inom 4 veckor eller inom 5 gånger av halveringstiden (inte mindre än 2 veckor), beroende på vilket som är kortast, före den första dosen av försöksbehandlingen.
• Större operation av någon anledning, förutom diagnostisk biopsi, inom 4 veckor efter den första administreringen av försöksbehandlingen och/eller om patienten inte har återhämtat sig helt från operationen inom 4 veckor efter den första administreringen av försöksbehandlingen.
• Strålning inom 4 veckor före den första administreringen av försöksbehandlingen; palliativ strålning tillåts om mer än 2 veckor före start av KN046-behandling.
• Försökspersoner som får immunsuppressiva medel (såsom systemiska steroider); lokal användning av steroider och steroidinhalatorer är tillåten. Ersättningsterapi på grund av binjurebarksvikt är också tillåten.
• Vaccination inom 28 dagar efter den första administreringen av försöksbehandlingen, förutom administrering av inaktiverade vacciner (t.ex. inaktiverade influensavacciner).
• Har interstitiell lungsjukdom, eller en historia av pneumonit som krävde orala eller intravenösa glukokortikoider för att hjälpa till med behandlingen.
• Historik eller aktuell aktiv autoimmun sjukdom som kan försämras när du får ett immunstimulerande medel, inklusive men inte begränsat till:

Myasthenia gravis (MG), goda syndrom, ISAACS-syndrom, polymyosit, myokardit, neuromuskulärt syndrom (myotonisk dystrofimyosit, Eaton-Lamberts syndrom), blodsjukdomar (aplasi av röda blodkroppar, hypogammaglobulinemi, T-cellsbristsyndrom, erytrocytos, erytrocytos, pancykarytopenocytos, T-cellslymfocytos, perniciös anemi), systemisk lupus erythematosus, sarkoidos, sklerodermi, Crohns sjukdom, inflammatorisk tarmsjukdom, Wegeners syndrom (granulomatos med polyangit, Graves sjukdom, reumatoid artrit, hypofysit, uveitis), autoimmun hepatit (till exempel systemisk hepatit) sklerodermi), Hashimoto tyreoidit (med undantag som anges nedan), hyperparatyreoidism, stiff-person syndrome, Addisons sjukdom, panhypopituitarism, autoimmun vaskulit, autoimmun neuropati (Guillain-Barre syndrom) etc.

OBS: Personer med typ I-diabetes, vitiligo, psoriasis, hypo- eller hypertyreoideasjukdom, Sjögrens syndrom som inte kräver immunsuppressiv behandling är berättigade. Patienter som behöver hormonersättning med kortikosteroider är berättigade om steroiderna endast administreras i syfte att ersätta hormoner och i doser ≤10 mg eller motsvarande prednison per dag. Administrering av steroider för andra tillstånd via en väg som är känd för att resultera i en minimal systemisk exponering (topisk, intranasal, intraokulär eller inhalation) är acceptabel.

• Tidigare malign sjukdom annan än målmaligniteten som ska undersökas i denna studie med undantag för adekvat behandlade icke-melanomatösa hudcancer, in situ-karcinom i prostata/cervix/bröstcancer eller annan malignitet som behandlats minst 5 år tidigare med kirurgi och/eller kurativ strålbehandling, och det finns inga tecken på återfall sedan dess.
• Historik med okontrollerad interkurrent sjukdom inklusive men inte begränsat till: Aktiv HBV- eller HCV-infektion (Om HBsAg och HCV-antikroppar är positiva, bör HBV DNA och HCV RNA-analys utföras. Försökspersoner kan vara berättigade om HBV-DNA ≤ 500 UI/ml (eller 2000 kopior/ml) eller HCV-RNA-negativ); Känd HIV-infektion eller känd historia av förvärvat immunbristsyndrom (AIDS); Aktiv tuberkulosinfektion; Aktiv infektion inom 2 veckor före den första dosen av provbehandling som kräver användning av systemiska antibiotika; Hypertoni okontrollerad av standardterapier (ej stabiliserad till 150/90 mmHg); Kliniskt signifikant (det vill säga aktiv) hjärt-kärlsjukdom: cerebral vaskulär olycka/stroke (< 6 månader före inskrivning), hjärtinfarkt (< 6 månader före inskrivning), instabil angina pectoris, kongestiv hjärtsvikt (New York Heart Association Classification Class II-IV) eller allvarlig hjärtarytmi som kräver medicinering (inklusive korrigerad QT-intervallförlängning på > 470 msek beräknat enligt Fridericia och/eller pacemaker eller tidigare diagnos av medfödd långt QT-syndrom
• Ihållande toxicitet relaterad till tidigare behandling (inklusive eventuell tidigare undersökningsterapi) av CTCAE ≥ grad 2 (NCI-CTCAE v5.0) eller relaterad toxicitet som inte återhämtat sig till baslinjen, med undantag för alopeci av någon grad.
• Tidigare allo-HSCT eller solid organtransplantation.
• Kända allvarliga överkänslighetsreaktioner mot antikroppsläkemedel (≥ grad 3 NCI-CTCAE v5.0), anamnes på anafylaxi, okontrollerad astma (det vill säga 3 eller fler kännetecken av delvis kontrollerad astma) eller någon historia av allvarlig läkemedelsöverkänslighet (till exempel immunförmedlad levertoxicitet, immunförmedlad trombocytopeni eller anemi).
• Är gravid eller ammar.
• Andra medicinska tillstånd som enligt utredarens bedömning stör prövningens krav när det gäller utvärdering av säkerhet eller effekt, eller behandlingsefterlevnad. Dessa inkluderar men är inte begränsade till psykiatrisk störning eller missbrukssjukdom, måttlig till stor pleuravätska/hjärtutgjutning/ascites eller återkommande/refraktär pleuravätska/hjärtutgjutning/ascites.
• . Försökspersoner med anamnes eller baseline positiv antiacetylkolinreceptor (AChR) autoantikropp och anti-MuSK autoantikropp.
• Försökspersoner som utvecklade grad 3 eller högre immunrelaterad AE som inte kunde hanteras med steroider eller immunsuppressiva kommer att exkluderas.