Исследование KN046 у пациентов с карциномой тимуса, которым не помогли ингибиторы иммунных контрольных точек

Критерии включения:

• Подписанная форма информированного согласия.
• Мужчина или женщина от 18 лет и старше; желающим и способным пройти все необходимые процедуры обучения.
• Патологически подтвержденный диагноз карциномы тимуса; образец опухоли необходим для подтверждения патологического диагноза и дальнейшего исследования опухолевой ткани.
• Неоперабельное или метастатическое заболевание.
• Прогрессирование заболевания, документированное в течение последних 6 мес.
• Неудачная химиотерапия на основе препаратов платины с прогрессированием во время или после лечения.
• Был неэффективен по крайней мере один режим системной терапии, включающий терапию блокады иммунных контрольных точек, нацеленную на PD-1, PD-L1 или CTLA-4, для местнораспространенного нерезектабельного или метастатического заболевания. Субъекты должны иметь задокументированное прогрессирующее заболевание во время или после терапии иммунной контрольной точки. Если субъекты прекратили терапию по причинам, отличным от прогрессирующего заболевания, субъекты должны были пройти не менее 2 циклов терапии контрольных точек иммунитета.
• Исходное измеримое заболевание в соответствии с RECIST 1.1. Целевые поражения, расположенные в ранее облученной области, считаются поддающимися измерению, если в таких поражениях продемонстрировано прогрессирование.
• Статус производительности ECOG 0 или 1.
• Адекватная функция органов оценивалась в течение 7 дней до первого пробного лечения:

Гематологическая функция:

АНК≥1,5 х 109/л; гемоглобин ≥9 г/дл; Тромбоциты≥100 x 109/л

Почечная функция:

Расчетный клиренс креатинина ≥60 мл/мин (метод Кокрофта-Голта)

Функция печени:

Общий билирубин ≤1,5 ​​х ВГН (или 2,5 х ВГН при подтвержденном синдроме Жильбера); АЛТ/АСТ≤3,0 х ВГН (или 5,0 х ВГН для подтвержденных метастазов в печень); МНО или АЧТВ ≤1,5 ​​x ВГН

• Иметь ожидаемую продолжительность жизни не менее 3 месяцев.
• Если женщина детородного возраста, в течение 7 дней до первого пробного лечения должен быть получен отрицательный сывороточный тест на беременность.
• Если женщина с детородным потенциалом или мужчина с партнером с детородным потенциалом, будьте готовы использовать высокоэффективный метод контрацепции (с частотой неудач менее 1,0% в год) с момента первого исследуемого лечения до 24 недель после его завершения. пробное лечение.

Критерий исключения:

• Тимомы, тимолипомы, герминогенные опухоли, тератомы, семиномы.
• Лептоменингиальные метастазы или нелеченные активные метастазы в ЦНС или лептоменингеальные метастазы. Субъекты с метастазами в ЦНС могут иметь право на участие при условии, что они проходят лечение и клинически стабильны в течение как минимум 4 недель и не имеют признаков новых или увеличивающихся метастазов в головной мозг, а также не принимают стероиды за 7 дней до первого пробного лечения.
• В настоящее время участвует и получает исследуемый препарат или участвовал в исследовании исследуемого препарата в течение 4 недель или в течение 5 периодов полувыведения (не менее 2 недель), в зависимости от того, что короче, до первой дозы пробного лечения.
• Обширное хирургическое вмешательство по любой причине, за исключением диагностической биопсии, в течение 4 недель после первого введения пробного лечения и/или если субъект не полностью восстановился после операции в течение 4 недель после первого введения пробного лечения.
• Облучение в течение 4 недель до первого введения пробного лечения; паллиативное облучение будет разрешено, если более чем за 2 недели до начала лечения KN046.
• Субъекты, получающие иммунодепрессанты (такие как системные стероиды); допускается местное применение стероидов и стероидных ингаляторов. Допускается также заместительная терапия из-за надпочечниковой недостаточности.
• Вакцинация в течение 28 дней после первого введения пробного лечения, за исключением введения инактивированных вакцин (например, инактивированных противогриппозных вакцин).
• Имеет интерстициальное заболевание легких или пневмонит в анамнезе, требующий приема пероральных или внутривенных глюкокортикоидов для облегчения лечения.
• История или текущее активное аутоиммунное заболевание, которое может ухудшиться при приеме иммуностимулирующего средства, включая, помимо прочего:

Миастения гравис (МГ), синдромы Гуда, синдромы ISAACS, полимиозит, миокардит, нервно-мышечный синдром (миотонический дистрофический миозит, синдром Итона-Ламберта), заболевания крови (эритроцитарная аплазия, гипогаммаглобулинемия, синдром дефицита Т-клеток, эритроцитоз, панцитопения, мегакариоцитопения, Т-клеточный лимфоцитоз, пернициозная анемия), системная красная волчанка, саркоидоз, склеродермия, болезнь Крона, воспалительные заболевания кишечника, синдром Вегенера (гранулематоз с полиангитом, болезнь Грейвса, ревматоидный артрит, гипофизит, увеит), аутоиммунный гепатит, системный склероз (например склеродермия), тиреоидит Хашимото (за исключением, как указано ниже), гиперпаратиреоз, синдром ригидности, болезнь Аддисона, пангипопитуитаризм, аутоиммунный васкулит, аутоиммунная невропатия (синдром Гийена-Барре) и др.

ПРИМЕЧАНИЕ. Подходят субъекты с диабетом I типа, витилиго, псориазом, гипо- или гипертиреозом, синдромом Шегрена, не требующие иммуносупрессивного лечения. Субъекты, нуждающиеся в заместительной гормональной терапии кортикостероидами, имеют право на участие, если стероиды вводятся только с целью заместительной гормональной терапии и в дозах ≤10 мг или эквивалента преднизолона в день. Допустимо введение стероидов при других состояниях путем, который, как известно, приводит к минимальному системному воздействию (местное, интраназальное, внутриглазное или ингаляционное).

• Предшествующее злокачественное заболевание, отличное от целевого злокачественного новообразования, которое будет исследовано в этом исследовании, за исключением адекватно леченных немеланоматозных раков кожи, карциномы in situ рака предстательной железы/шейки матки/молочной железы или других злокачественных новообразований, леченных не менее 5 лет назад с помощью хирургическое вмешательство и/или лечебная лучевая терапия, и с тех пор нет никаких признаков рецидива.
• Неконтролируемое интеркуррентное заболевание в анамнезе, включая, но не ограничиваясь: Активная инфекция HBV или HCV (если положительный результат на HBsAg и антитела к HCV, необходимо провести анализ ДНК HBV и РНК HCV. Субъекты могут иметь право на участие, если ДНК ВГВ ≤ 500 МЕ/мл (или 2000 копий/мл) или РНК ВГС отрицательный); Известная ВИЧ-инфекция или известная история синдрома приобретенного иммунодефицита (СПИД); активная туберкулезная инфекция; Активная инфекция в течение 2 недель до первой дозы пробного лечения, требующая применения системных антибиотиков; Артериальная гипертензия, неконтролируемая стандартной терапией (не стабилизированная до 150/90 мм рт.ст.); Клинически значимое (то есть активное) сердечно-сосудистое заболевание: церебральный сосудистый инцидент/инсульт (< 6 месяцев до включения в исследование), инфаркт миокарда (< 6 месяцев до включения в исследование), нестабильная стенокардия, застойная сердечная недостаточность (класс классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации). II-IV) или серьезная сердечная аритмия, требующая медикаментозного лечения (включая удлинение корригированного интервала QT > 470 мсек, рассчитанное по Фридериции и/или кардиостимулятору, или предварительный диагноз врожденного синдрома удлиненного интервала QT
• Сохраняющаяся токсичность, связанная с предшествующей терапией (включая любую предыдущую экспериментальную терапию) CTCAE ≥ степени 2 (NCI-CTCAE v5.0) или связанная с ней токсичность, не достигающая исходного уровня, за исключением алопеции любой степени.
• Предыдущая алло-ТГСК или трансплантация паренхиматозных органов.
• Известные тяжелые реакции гиперчувствительности на препараты антител (≥ 3 степени NCI-CTCAE v5.0), любая анафилаксия в анамнезе, неконтролируемая астма (то есть 3 или более признаков частично контролируемой астмы) или любая история тяжелой гиперчувствительности к лекарственным средствам (например, иммуноопосредованная гепатотоксичность, иммуноопосредованная тромбоцитопения или анемия).
• Беременна или кормит грудью.
• Другие медицинские состояния, которые, по усмотрению исследователя, мешают выполнению требований исследования с точки зрения оценки безопасности или эффективности или соблюдения режима лечения. К ним относятся, помимо прочего, психиатрическое расстройство или расстройство, связанное со злоупотреблением психоактивными веществами, умеренный или большой объем плевральной жидкости/сердечный выпот/асцит или рецидивирующий/рефрактерный плевральный выпот/сердечный выпот/асцит.
• . Субъекты с историей или исходно положительными аутоантителами к ацетилхолиновым рецепторам (AChR) и аутоантителами к MuSK.
• Субъекты, у которых развились иммунозависимые НЯ степени 3 или выше, которые не поддавались лечению стероидами или иммунодепрессантами, будут исключены.