Uno studio su KN046 in pazienti con carcinoma timico che hanno fallito gli inibitori del checkpoint immunitario

Criterio di inclusione:

• Modulo di consenso informato firmato.
• Maschio o femmina, di età pari o superiore a 18 anni; disposti e in grado di completare tutte le procedure di studio richieste.
• Diagnosi patologicamente confermata di carcinoma del timo; è necessario un campione di tumore per la conferma della diagnosi patologica e ulteriori studi sul tessuto tumorale.
• Malattia inoperabile o metastatica.
• Malattia progressiva documentata negli ultimi 6 mesi.
• Ha fallito la chemioterapia a base di platino, con progressione durante o dopo il trattamento.
• Aveva fallito almeno un regime di terapia sistemica contenente una terapia di blocco del checkpoint immunitario mirata a PD-1, PD-L1 o CTLA-4 per malattia localmente avanzata non resecabile o metastatica. I soggetti dovrebbero aver documentato la progressione della malattia durante o dopo una terapia del checkpoint immunitario. Se i soggetti hanno interrotto la terapia per motivi diversi dalla progressione della malattia, i soggetti devono aver completato almeno 2 cicli di terapia del checkpoint immunitario.
• Malattia misurabile al basale secondo RECIST 1.1. Le lesioni bersaglio situate in un'area precedentemente irradiata sono considerate misurabili se è stata dimostrata la progressione in tali lesioni.
• Performance status ECOG di 0 o 1.
• Adeguata funzionalità d'organo valutata entro 7 giorni prima del primo trattamento di prova:

Funzione ematologica:

ANC≥1,5 x 109/L; Emoglobina≥9 g/dL; Piastrine≥100 x 109/L

Funzione renale:

Clearance della creatinina calcolata≥60 mL/min (metodo di Cockcroft-Gault)

Funzione epatica:

Bilirubina totale ≤1,5 ​​x ULN (o 2,5 x ULN per la sindrome di Gilberts documentata); ALT/AST≤3.0 x ULN (o 5,0 x ULN per metastasi epatiche documentate); INR o aPTT ≤1,5 ​​x ULN

• Avere un'aspettativa di vita di almeno 3 mesi.
• Se donna in età fertile, sottoporsi a un test di gravidanza su siero negativo entro 7 giorni prima del primo trattamento di prova.
• Se una donna in età fertile o un soggetto di sesso maschile con un partner in età fertile, essere disposto a utilizzare un metodo contraccettivo altamente efficace (con un tasso di fallimento inferiore all'1,0% all'anno) dal primo trattamento in studio fino a 24 settimane dopo il completamento del trattamento di prova.

Criteri di esclusione:

• Timomi, timolipomi, tumori a cellule germinali, teratomi, seminomi.
• Metastasi leptomeningee o metastasi del SNC attive non trattate o metastasi leptomeningee. I soggetti con metastasi del sistema nervoso centrale possono essere ammissibili a condizione che siano trattati e clinicamente stabili per almeno 4 settimane e non abbiano evidenza di metastasi cerebrali nuove o ingrandite e inoltre non steroidi 7 giorni prima del primo trattamento di prova.
• Sta attualmente partecipando e ricevendo un farmaco sperimentale o ha partecipato a uno studio di un farmaco sperimentale entro 4 settimane o entro 5 volte l'emivita (non meno di 2 settimane), a seconda di quale sia il più breve, prima della prima dose del trattamento di prova.
• Chirurgia maggiore per qualsiasi motivo, ad eccezione della biopsia diagnostica, entro 4 settimane dalla prima somministrazione del trattamento sperimentale e/o se il soggetto non si è completamente ripreso dall'intervento chirurgico entro 4 settimane dalla prima somministrazione del trattamento sperimentale.
• Radiazioni entro 4 settimane prima della prima somministrazione del trattamento di prova; le radiazioni palliative saranno consentite se più di 2 settimane prima dell'inizio del trattamento KN046.
• Soggetti che ricevono agenti immunosoppressori (come steroidi sistemici); è consentito l'uso topico di steroidi e inalatori di steroidi. È consentita anche la terapia sostitutiva per insufficienza surrenalica.
• Vaccinazione entro 28 giorni dalla prima somministrazione del trattamento di prova, ad eccezione della somministrazione di vaccini inattivati ​​(ad es. vaccini influenzali inattivati).
• Ha una malattia polmonare interstiziale o una storia di polmonite che ha richiesto glucocorticoidi per via orale o endovenosa per aiutare con la gestione.
• Storia o attuale malattia autoimmune attiva che potrebbe peggiorare quando si riceve un agente immunostimolante, incluso ma non limitato a:

Miastenia grave (MG), sindromi di Good, sindromi ISAACS, polimiosite, miocardite, sindrome neuromuscolare (miosite da distrofia miotonica, sindrome di Eaton-Lambert), disturbi del sangue (aplasia eritrocitaria, ipogammaglobulinemia, sindrome da deficit di cellule T, eritrocitosi, pancitopenia, megacariocitopenia, linfocitosi a cellule T, anemia perniciosa), lupus eritematoso sistemico, sarcoidosi, sclerodermia, malattia di Crohn, malattia infiammatoria intestinale, sindrome di Wegener (granulomatosi con poliangite, malattia di Grave, artrite reumatoide, ipofisite, uveite), epatite autoimmune, sclerosi sistemica (ad esempio sclerodermia), tiroidite di Hashimoto (con l'eccezione di quanto indicato di seguito), iperparatiroidismo, sindrome della persona rigida, morbo di Addison, panipopituitarismo, vasculite autoimmune, neuropatia autoimmune (sindrome di Guillain-Barre) ecc.

NOTA: Sono ammissibili soggetti con diabete di tipo I, vitiligine, psoriasi, ipo o ipertiroidismo, sindrome di Sjögren che non richiedono trattamento immunosoppressivo. I soggetti che richiedono la sostituzione ormonale con corticosteroidi sono idonei se gli steroidi sono somministrati solo a scopo di sostituzione ormonale ea dosi ≤10 mg o equivalente prednisone al giorno. La somministrazione di steroidi per altre condizioni attraverso una via nota per provocare un'esposizione sistemica minima (topica, intranasale, intraoculare o inalazione) è accettabile.

• Precedente malattia maligna diversa dalla neoplasia bersaglio da studiare in questo studio ad eccezione di tumori della pelle non melanomatosi adeguatamente trattati, carcinoma in situ della prostata/del collo dell'utero/cancro della mammella o altri tumori maligni trattati almeno 5 anni prima con chirurgia e/o radioterapia curativa, e da quel momento non ci sono prove di recidiva.
• Anamnesi di malattia intercorrente incontrollata inclusa ma non limitata a: Infezione attiva da HBV o HCV (se gli anticorpi HBsAg e HCV sono positivi, è necessario eseguire il test HBV DNA e HCV RNA. I soggetti possono essere idonei se HBV DNA ≤ 500 UI/ml (o 2000 copie/ml) o HCV RNA negativi); Infezione da HIV nota o storia nota di sindrome da immunodeficienza acquisita (AIDS); Infezione da tubercolosi attiva; Infezione attiva entro 2 settimane prima della prima dose del trattamento di prova che richiede l'uso di antibiotici sistemici; Ipertensione non controllata dalle terapie standard (non stabilizzata a 150/90 mmHg); Malattia cardiovascolare clinicamente significativa (cioè attiva): incidente vascolare cerebrale/ictus (<6 mesi prima dell'arruolamento), infarto del miocardio (<6 mesi prima dell'arruolamento), angina pectoris instabile, insufficienza cardiaca congestizia (classe di classificazione della New York Heart Association II-IV) o grave aritmia cardiaca che richiede farmaci (incluso il prolungamento corretto dell'intervallo QT > 470 msec calcolato secondo Fridericia e/o pacemaker o precedente diagnosi di sindrome congenita del QT lungo)
• Tossicità persistente correlata alla terapia precedente (inclusa qualsiasi terapia sperimentale precedente) di CTCAE ≥ grado 2 (NCI-CTCAE v5.0) o tossicità correlata non recupero al basale, ad eccezione dell'alopecia di qualsiasi grado.
• Precedente allo-HSCT o trapianto di organo solido.
• Reazioni note di ipersensibilità grave al farmaco anticorpale (≥ grado 3 NCI-CTCAE v5.0), anamnesi di anafilassi, asma non controllato (ovvero 3 o più caratteristiche di asma parzialmente controllato) o anamnesi di grave ipersensibilità al farmaco (ad esempio tossicità epatica immuno-mediata, trombocitopenia o anemia immuno-mediata).
• È incinta o sta allattando.
• Altre condizioni mediche che, a discrezione dello sperimentatore, interferiscono con i requisiti dello studio in termini di valutazione della sicurezza o dell'efficacia o della conformità al trattamento. Questi includono, ma non sono limitati a, disturbo psichiatrico o da abuso di sostanze, liquido pleurico/versamento cardiaco/ascite da moderato a abbondante o liquido pleurico/versamento cardiaco/ascite ricorrente/refrattario.
• .Soggetti con anamnesi o autoanticorpi anti-recettore anti-acetilcolina (AChR) positivi al basale e autoanticorpo anti-MuSK.
• Saranno esclusi i soggetti che hanno sviluppato eventi avversi immuno-correlati di grado 3 o superiore che non possono essere gestiti da steroidi o immunosoppressori.