Une étude de KN046 chez des patients atteints d'un carcinome thymique qui n'ont pas répondu aux inhibiteurs du point de contrôle immunitaire

Critère d'intégration:

• Formulaire de consentement éclairé signé.
• Homme ou femme, âgé de 18 ans ou plus ; désireux et capable d'accomplir toutes les procédures d'études requises.
• Diagnostic pathologiquement confirmé de carcinome thymique ; un échantillon de tumeur est nécessaire pour la confirmation du diagnostic pathologique et d'autres études sur le tissu tumoral.
• Maladie inopérable ou métastatique.
• Maladie évolutive documentée au cours des 6 derniers mois.
• A échoué à la chimiothérapie à base de platine, avec progression pendant ou après le traitement.
• Avait échoué au moins un régime de thérapie systémique contenant une thérapie de blocage des points de contrôle immunitaire ciblant PD-1, PD-L1 ou CTLA-4 pour une maladie localement avancée non résécable ou métastatique. Les sujets doivent avoir une maladie évolutive documentée pendant ou après une thérapie de point de contrôle immunitaire. Si les sujets ont interrompu le traitement pour des raisons autres que la progression de la maladie, les sujets doivent avoir terminé au moins 2 cycles de traitement par point de contrôle immunitaire.
• Maladie mesurable de base selon RECIST 1.1. Les lésions cibles situées dans une zone préalablement irradiée sont considérées comme mesurables si une progression a été démontrée dans ces lésions.
• Statut de performance ECOG de 0 ou 1.
• Fonction organique adéquate évaluée dans les 7 jours précédant le premier traitement d'essai :

Fonction hématologique :

NAN≥1,5 x 109/L ; Hémoglobine≥9 g/dL ; Plaquettes≥100 x 109/L

Fonction rénale:

Clairance de la créatinine calculée ≥ 60 mL/min (méthode Cockcroft-Gault)

Fonction hépatique :

Bilirubine totale ≤ 1,5 x LSN (ou 2,5 x LSN pour le syndrome de Gilbert documenté) ; ALT/AST≤3.0 x LSN (ou 5,0 x LSN pour les métastases hépatiques documentées) ; INR ou aPTT ≤1,5 ​​x LSN

• Avoir une espérance de vie d'au moins 3 mois.
• Si femme en âge de procréer, avoir un test de grossesse sérique négatif dans les 7 jours précédant le premier traitement d'essai.
• Si une femme en âge de procréer ou un sujet masculin avec un partenaire en âge de procréer, être prêt à utiliser une méthode de contraception hautement efficace (avec un taux d'échec inférieur à 1,0 % par an) du premier traitement à l'étude jusqu'à 24 semaines après la fin du traitement d'essai.

Critère d'exclusion:

• Thymomes, thymolipomes, tumeurs germinales, tératomes, séminomes.
• Métastases leptoméningées ou métastases actives non traitées du SNC ou métastases leptoméningées. Les sujets présentant des métastases du SNC peuvent être éligibles à condition qu'ils soient traités et cliniquement stables pendant au moins 4 semaines et qu'ils ne présentent aucun signe de métastases cérébrales nouvelles ou en expansion et qu'ils ne prennent pas de stéroïdes 7 jours avant le premier traitement d'essai.
• Participe actuellement et reçoit un médicament expérimental ou a participé à une étude d'un médicament expérimental dans les 4 semaines ou dans les 5 fois la demi-vie (pas moins de 2 semaines), selon la plus courte, avant la première dose du traitement d'essai.
• Chirurgie majeure pour quelque raison que ce soit, à l'exception de la biopsie diagnostique, dans les 4 semaines suivant la première administration du traitement d'essai et/ou si le sujet ne s'est pas complètement remis de la chirurgie dans les 4 semaines suivant la première administration du traitement d'essai.
• Radiothérapie dans les 4 semaines précédant la première administration du traitement d'essai ; la radiothérapie palliative sera autorisée si plus de 2 semaines avant le début du traitement KN046.
• Sujets recevant des agents immunosuppresseurs (tels que des stéroïdes systémiques) ; l'utilisation topique de stéroïdes et d'inhalateurs de stéroïdes est autorisée. La thérapie de remplacement en raison de l'insuffisance surrénalienne est également autorisée.
• Vaccination dans les 28 jours suivant la première administration du traitement d'essai, sauf pour l'administration de vaccins inactivés (par exemple, les vaccins antigrippaux inactivés).
• A une maladie pulmonaire interstitielle ou des antécédents de pneumonite nécessitant des glucocorticoïdes oraux ou intraveineux pour faciliter la prise en charge.
• Antécédents ou maladie auto-immune active actuelle pouvant s'aggraver lors de la réception d'un agent immunostimulant, y compris, mais sans s'y limiter :

Myasthénie grave (MG), syndromes de Good, syndromes ISAACS, polymyosite, myocardite, syndrome neuromusculaire (myosite à dystrophie myotonique, syndrome d'Eaton-Lambert), troubles sanguins (aplasie des globules rouges, hypogammaglobulinémie, syndrome de déficit en lymphocytes T, érythrocytose, pancytopénie, mégacaryocytopénie, lymphocytose à cellules T, anémie pernicieuse), lupus érythémateux disséminé, sarcoïdose, sclérodermie, maladie de Crohn, maladie inflammatoire de l'intestin, syndrome de Wegener (granulomatose avec polyangite, maladie de Grave, polyarthrite rhumatoïde, hypophysite, uvéite), hépatite auto-immune, sclérose systémique (par exemple sclérodermie), thyroïdite de Hashimoto (à l'exception de ce qui est indiqué ci-dessous), hyperparathyroïdie, syndrome de la personne raide, maladie d'Addison, panhypopituitarisme, vascularite auto-immune, neuropathie auto-immune (syndrome de Guillain-Barré) etc.

REMARQUE : les sujets atteints de diabète de type I, de vitiligo, de psoriasis, d'hypothyroïdie ou d'hyperthyroïdie, du syndrome de Sjögren ne nécessitant pas de traitement immunosuppresseur sont éligibles. Les sujets nécessitant un remplacement hormonal par des corticostéroïdes sont éligibles si les stéroïdes sont administrés uniquement à des fins de remplacement hormonal et à des doses ≤ 10 mg ou l'équivalent de prednisone par jour. L'administration de stéroïdes pour d'autres affections par une voie connue pour entraîner une exposition systémique minimale (topique, intranasale, intraoculaire ou par inhalation) est acceptable.

• Maladie maligne antérieure autre que la malignité cible à étudier dans cette étude, à l'exception des cancers non mélanomateux de la peau traités de manière adéquate, du carcinome in situ de la prostate / du col de l'utérus / du sein ou d'une autre tumeur maligne traitée au moins 5 ans auparavant avec chirurgie et/ou radiothérapie curative, et il n'y a pas eu de signe de récidive depuis lors.
• Antécédents de maladie intercurrente non contrôlée, y compris, mais sans s'y limiter : infection active par le VHB ou le VHC (si l'AgHBs et les anticorps du VHC sont positifs, un dosage de l'ADN du VHB et de l'ARN du VHC doit être effectué. Les sujets peuvent être éligibles si l'ADN du VHB ≤ 500 UI/ml (ou 2 000 copies/ml) ou si l'ARN du VHC est négatif) ; Infection par le VIH connue ou antécédents connus de syndrome d'immunodéficience acquise (SIDA) ; Infection tuberculeuse active ; Infection active dans les 2 semaines précédant la première dose du traitement d'essai nécessitant l'utilisation d'antibiotiques systémiques ; Hypertension non contrôlée par les thérapies standard (non stabilisée à 150/90 mmHg) ; Maladie cardiovasculaire cliniquement significative (c'est-à-dire active) : accident vasculaire cérébral/accident vasculaire cérébral (< 6 mois avant l'inscription), infarctus du myocarde (< 6 mois avant l'inscription), angine de poitrine instable, insuffisance cardiaque congestive (Classe de classification de la New York Heart Association II-IV) ou une arythmie cardiaque grave nécessitant des médicaments (y compris un allongement de l'intervalle QT corrigé de > 470 msec calculé selon Fridericia et/ou un stimulateur cardiaque ou un diagnostic antérieur de syndrome du QT long congénital
• Toxicité persistante liée à un traitement antérieur (y compris tout traitement expérimental antérieur) de CTCAE ≥ grade 2 (NCI-CTCAE v5.0) ou toxicité connexe non rétablie au niveau de référence, à l'exception de l'alopécie de tout grade.
• Antécédents d'allo-HSCT ou de greffe d'organe solide.
• Réactions d'hypersensibilité sévères connues à un médicament anticorps (≥ grade 3 NCI-CTCAE v5.0), tout antécédent d'anaphylaxie, d'asthme non contrôlé (c'est-à-dire 3 caractéristiques ou plus d'asthme partiellement contrôlé) ou tout antécédent d'hypersensibilité médicamenteuse sévère (par exemple toxicité hépatique à médiation immunitaire, thrombocytopénie ou anémie à médiation immunitaire).
• Est enceinte ou allaite.
• Autres conditions médicales qui, à la discrétion de l'investigateur, interfèrent avec les exigences de l'essai en termes d'évaluation de l'innocuité ou de l'efficacité, ou de l'observance du traitement. Ceux-ci comprennent, mais sans s'y limiter, les troubles psychiatriques ou liés à la toxicomanie, le liquide pleural modéré à important/l'épanchement cardiaque/l'ascite, ou le liquide pleural/l'épanchement cardiaque/l'ascite récurrents/réfractaires.
• .Sujets ayant des antécédents ou des auto-anticorps anti-récepteur de l'acétylcholine (AChR) et des auto-anticorps anti-MuSK positifs au départ.
• Les sujets qui ont développé des EI liés au système immunitaire de grade 3 ou supérieur qui ne peuvent pas être gérés par des stéroïdes ou des immunosuppresseurs seront exclus.