Studie KN046 u pacientů s karcinomem brzlíku, u kterých selhaly inhibitory imunitního kontrolního bodu

Kritéria pro zařazení:

• Podepsaný formulář informovaného souhlasu.
• Muž nebo žena, 18 let nebo starší; ochoten a schopen absolvovat všechny požadované postupy studia.
• Patologicky potvrzená diagnóza karcinomu thymu; vzorek nádoru je nutný pro potvrzení patologické diagnózy a další studie nádorové tkáně.
• Inoperabilní nebo metastatické onemocnění.
• Progresivní onemocnění dokumentované v posledních 6 měsících.
• Selhala chemoterapie na bázi platiny s progresí buď během léčby, nebo po ní.
• Selhal alespoň jeden režim systémové terapie obsahující terapii blokádou imunitního kontrolního bodu zaměřenou na PD-1, PD-L1 nebo CTLA-4 pro lokálně pokročilé neresekovatelné nebo metastatické onemocnění. Subjekty by měly mít zdokumentované progresivní onemocnění během nebo po terapii kontrolními body imunity. Pokud jedinci přerušili léčbu z jiných důvodů než progresivní onemocnění, měli by jedinci absolvovat alespoň 2 cykly imunitní kontrolní terapie.
• Základní měřitelné onemocnění podle RECIST 1.1. Cílové léze umístěné v dříve ozářené oblasti se považují za měřitelné, pokud byla u takových lézí prokázána progrese.
• Stav výkonu ECOG 0 nebo 1.
• Adekvátní orgánová funkce hodnocená do 7 dnů před první zkušební léčbou:

Hematologická funkce:

ANC≥1,5 x 109/L; Hemoglobin>9 g/dl; Krevní destičky≥100 x 109/l

Funkce ledvin:

Vypočtená clearance kreatininu≥60 ml/min (Cockcroft-Gaultova metoda)

Funkce jater:

Celkový bilirubin ≤ 1,5 x ULN (nebo 2,5 x ULN pro dokumentovaný Gilbertsův syndrom); ALT/AST ≤ 3,0 x ULN (nebo 5,0 x ULN pro zdokumentované jaterní metastázy); INR nebo aPTT ≤ 1,5 x ULN

• Mít očekávanou délku života alespoň 3 měsíce.
• Pokud je žena ve fertilním věku, proveďte negativní těhotenský test v séru do 7 dnů před první zkušební léčbou.
• Pokud je žena ve fertilním věku nebo muž s partnerkou ve fertilním věku, buďte ochotni používat vysoce účinnou metodu antikoncepce (s mírou selhání menší než 1,0 % ročně) od první studijní léčby do 24 týdnů po ukončení zkušební léčba.

Kritéria vyloučení:

• Thymomy, thymolipomy, nádory ze zárodečných buněk, teratomy, seminomy.
• Leptomeningeální metastázy nebo neléčené aktivní metastázy do CNS nebo leptomeningeální metastázy. Subjekty s metastázami do CNS mohou být způsobilé za předpokladu, že jsou léčeni a klinicky stabilní po dobu alespoň 4 týdnů a nemají žádné známky nových nebo zvětšujících se metastáz v mozku a také nemají steroidy 7 dní před první léčbou ve studii.
• V současné době se účastní a dostává hodnocený lék nebo se účastnil studie hodnoceného léku během 4 týdnů nebo během 5násobku poločasu (ne méně než 2 týdny), podle toho, co je kratší, před první dávkou zkušební léčby.
• Velký chirurgický zákrok z jakéhokoli důvodu, kromě diagnostické biopsie, do 4 týdnů od prvního podání zkušební léčby a/nebo pokud se subjekt plně nezotavil z chirurgického zákroku do 4 týdnů od prvního podání zkušební léčby.
• ozáření během 4 týdnů před prvním podáním zkušební léčby; paliativní záření bude povoleno, pokud více než 2 týdny před zahájením léčby KN046.
• Subjekty, které dostávají imunosupresivní látky (jako jsou systémové steroidy); místní použití steroidů a steroidních inhalátorů je povoleno. Substituční terapie z důvodu adrenální insuficience je také povolena.
• Očkování do 28 dnů od prvního podání zkušební léčby, s výjimkou podání inaktivovaných vakcín (např. inaktivovaných vakcín proti chřipce).
• Má intersticiální plicní onemocnění nebo má v anamnéze pneumonitidu, která vyžadovala orální nebo intravenózní glukokortikoidy, aby pomohly s léčbou.
• Anamnéza nebo současné aktivní autoimunitní onemocnění, které se může zhoršit při podávání imunostimulační látky, včetně, ale bez omezení na:

Myasthenia gravis (MG), Good syndromy, ISAACS syndromy, polymyositida, myokarditida, neuromuskulární syndrom (myotonická dystrofická myositida, Eaton-Lambertův syndrom), krevní poruchy (aplazie červených krvinek, hypogamaglobulinémie, syndrom nedostatku T-buněk, erytrocytóza, pancytopenie, megakaryocytopenie, T-buněčná lymfocytóza, perniciózní anémie), systémový lupus erythematodes, sarkoidóza, sklerodermie, Crohnova choroba, zánětlivé onemocnění střev, Wegenerův syndrom (granulomatóza s polyangitidou, Graveova choroba, revmatoidní artritida, hypofyzitida, uveitida), autoimunitní hepatitida (například systémová skleróza sklerodermie), Hashimotova tyreoiditida (s výjimkou uvedenou níže), hyperparatyreóza, syndrom ztuhlé osoby, Addisonova choroba, panhypopituitarismus, autoimunitní vaskulitida, autoimunitní neuropatie (Guillain-Barre syndrom) atd.

POZNÁMKA: Subjekty s diabetem typu I, vitiligem, psoriázou, hypo- nebo hypertyreoidálním onemocněním, Sjögrenovým syndromem nevyžadujícím imunosupresivní léčbu jsou způsobilé. Subjekty vyžadující hormonální substituci kortikosteroidy jsou způsobilé, pokud jsou steroidy podávány pouze za účelem hormonální substituce a v dávkách ≤10 mg nebo ekvivalentního prednisonu denně. Podání steroidů pro jiné stavy cestou, o které je známo, že vede k minimální systémové expozici (topické, intranazální, intraokulární nebo inhalační), je přijatelné.

• Předchozí zhoubná onemocnění jiná než cílová malignita, která má být zkoumána v této studii, s výjimkou adekvátně léčených nemelanomatózních zhoubných nádorů kůže, in situ karcinomu prostaty/cervikálního karcinomu/karcinomu prsu nebo jiných zhoubných nádorů léčených nejméně 5 let předtím chirurgie a/nebo kurativní radioterapie a od té doby neexistuje žádný důkaz o opakování.
• Nekontrolované interkurentní onemocnění v anamnéze, mimo jiné včetně: Aktivní infekce HBV nebo HCV (Pokud je pozitivní HBsAg a HCV protilátka, měl by být proveden test HBV DNA a HCV RNA. Subjekty mohou být způsobilé, pokud HBV DNA ≤ 500 UI/ml (nebo 2000 kopií/ml) nebo HCV RNA negativní); Známá infekce HIV nebo známá historie syndromu získané imunodeficience (AIDS); Aktivní tuberkulózní infekce; Aktivní infekce během 2 týdnů před první dávkou zkušební léčby, která vyžaduje použití systémových antibiotik; Hypertenze nekontrolovaná standardními terapiemi (nestabilizovaná na 150/90 mmHg); Klinicky významné (tj. aktivní) kardiovaskulární onemocnění: cerebrální cévní příhoda/mrtvice (< 6 měsíců před zařazením), infarkt myokardu (< 6 měsíců před zařazením), nestabilní angina pectoris, městnavé srdeční selhání (klasifikační třída New York Heart Association II-IV) nebo závažná srdeční arytmie vyžadující léčbu (včetně korigovaného prodloužení QT intervalu o > 470 msec vypočítaného podle Fridericia a/nebo kardiostimulátoru nebo předchozí diagnózy vrozeného syndromu dlouhého QT
• Přetrvávající toxicita související s předchozí terapií (včetně jakékoli předchozí zkoumané terapie) CTCAE ≥ 2. stupně (NCI-CTCAE v5.0) nebo související toxicita se nezměnila na výchozí hodnotu, s výjimkou alopecie jakéhokoli stupně.
• Předchozí allo-HSCT nebo transplantace solidních orgánů.
• Známé závažné reakce z přecitlivělosti na protilátku (≥ stupeň 3 NCI-CTCAE v5.0), jakákoliv anamnéza anafylaxe, nekontrolované astma (tj. 3 nebo více příznaků částečně kontrolovaného astmatu) nebo jakákoliv anamnéza těžké přecitlivělosti na léčivo (např. imunitně zprostředkovaná jaterní toxicita, imunitně zprostředkovaná trombocytopenie nebo anémie).
• Je těhotná nebo kojí.
• Jiné zdravotní stavy, které podle uvážení zkoušejícího zasahují do požadavků studie, pokud jde o hodnocení bezpečnosti nebo účinnosti nebo dodržování léčby. Ty zahrnují, ale nejsou omezeny na psychiatrickou poruchu nebo poruchu užívání návykových látek, středně velkou až velkou pleurální tekutinu/srdeční výpotek/ascites nebo rekurentní/refrakterní pleurální tekutinu/srdeční výpotek/ascites.
• Subjekty s anamnézou nebo výchozí pozitivní autoprotilátkou proti acetylcholinovému receptoru (AChR) a autoprotilátkou anti-MuSK.
• Jedinci, u kterých se vyvinul imunitně související AE stupně 3 nebo vyšší, které nebylo možné zvládnout steroidy nebo imunosupresivem, budou vyloučeni.