A KN046 vizsgálata csecsemőmirigy-karcinómában szenvedő betegeknél, akiknek nem sikerült az immunellenőrzési pont inhibitorai

Bevételi kritériumok:

• Aláírt beleegyező nyilatkozat.
• Férfi vagy nő, 18 éves vagy idősebb; hajlandó és képes elvégezni az összes szükséges tanulmányi eljárást.
• A thymus carcinoma kórosan megerősített diagnózisa; tumorminta szükséges a kóros diagnózis megerősítéséhez és a daganatszövet további vizsgálatához.
• Inoperábilis vagy áttétes betegség.
• Progresszív betegség dokumentált az elmúlt 6 hónapban.
• Sikertelen platina alapú kemoterápia, progresszióval a kezelés alatt vagy után.
• Sikertelen volt legalább egy szisztémás terápia, amely PD-1-et, PD-L1-et vagy CTLA-4-et célzó immun-ellenőrzőpont-blokád terápiát tartalmazott lokálisan előrehaladott, nem reszekálható vagy metasztatikus betegség esetén. Az alanyoknak dokumentálniuk kell a progresszív betegségüket az immunkontroll-terápia alatt vagy után. Ha az alanyok nem progresszív betegség miatt hagyták abba a terápiát, akkor az alanyoknak legalább 2 immunkontroll-terápiás ciklust el kell végezniük.
• Kiindulási mérhető betegség a RECIST 1.1 szerint. A korábban besugárzott területen elhelyezkedő célléziók akkor tekinthetők mérhetőnek, ha az ilyen elváltozások progresszióját kimutatták.
• Az ECOG teljesítmény állapota 0 vagy 1.
• Megfelelő szervfunkció értékelése az első próbakezelést megelőző 7 napon belül:

Hematológiai funkció:

ANC≥1,5 x 109/L; Hemoglobin ≥9 g/dl; Vérlemezkék≥100 x 109/L

Vesefunkció:

Számított kreatinin-clearance ≥60 ml/perc (Cockcroft-Gault módszer)

Májfunkció:

Összes bilirubin ≤ 1,5 x ULN (vagy 2,5 x ULN dokumentált Gilberts-szindróma esetén); ALT/AST≤3,0 x ULN (vagy 5,0 x ULN dokumentált májmetasztázis esetén); INR vagy aPTT ≤1,5 ​​x ULN

• A várható élettartam legalább 3 hónap.
• Ha fogamzóképes korú nő, az első vizsgálati kezelés előtt 7 napon belül negatív szérum terhességi tesztet kell végezni.
• Ha fogamzóképes nő vagy férfi, akinek partnere fogamzóképes, legyen hajlandó egy rendkívül hatékony fogamzásgátlási módszert alkalmazni (évente 1,0%-nál kevesebb sikertelenséggel) az első vizsgálati kezeléstől a kezelés befejezését követő 24 hétig. próbakezelés.

Kizárási kritériumok:

• Thymoma, thymolipoma, csírasejtes daganatok, teratomák, szeminómák.
• Leptomeningeális metasztázis vagy kezeletlen aktív központi idegrendszeri metasztázis vagy leptomeningeális metasztázis. A központi idegrendszeri metasztázisban szenvedő alanyok jogosultak lehetnek, feltéve, hogy kezelték őket, és klinikailag stabilak legalább 4 hétig, és nincs bizonyítékuk új vagy megnagyobbodó agyi áttétekre, valamint 7 nappal az első vizsgálati kezelés előtt nem szedik a szteroidokat.
• Jelenleg részt vesz és kap egy vizsgálati gyógyszert, vagy részt vett egy vizsgálati gyógyszer vizsgálatában a próbakezelés első adagja előtt 4 héten belül vagy a felezési idő 5-szörösén (legalább 2 hét) belül, attól függően, hogy melyik a rövidebb.
• Bármilyen okból, a diagnosztikai biopszia kivételével végzett nagyobb műtét a próbakezelés első beadását követő 4 héten belül és/vagy ha az alany a kísérleti kezelés első beadását követő 4 héten belül nem gyógyult fel teljesen a műtétből.
• sugárkezelés a próbakezelés első beadását megelőző 4 héten belül; palliatív besugárzás megengedett, ha több mint 2 héttel a KN046-kezelés megkezdése előtt.
• Immunszuppresszív szereket (például szisztémás szteroidokat) kapó alanyok; szteroidok és szteroid inhalátorok helyi alkalmazása megengedett. A mellékvese-elégtelenség miatti helyettesítő terápia is megengedett.
• Védőoltás a próbakezelés első beadását követő 28 napon belül, kivéve az inaktivált vakcinák (pl. inaktivált influenza elleni vakcinák) beadását.
• Intersticiális tüdőbetegsége van, vagy tüdőgyulladása van, amely a kezelés elősegítése érdekében orális vagy intravénás glükokortikoidokat igényelt.
• A kórelőzményben vagy a jelenlegi aktív autoimmun betegségben, amely az immunstimuláló szer alkalmazása során súlyosbodhat, beleértve, de nem kizárólagosan:

Myasthenia gravis (MG), Good-szindrómák, ISAACS-szindrómák, polymyositis, myocarditis, neuromuscularis szindróma (myotonic dystrophia myositis, Eaton-Lambert-szindróma), vérbetegségek (vörösvérsejt aplasia, hypogammaglobulinemia, T-sejthiányos szindróma, erythrocytosis, pancytopenia, megak aryocytopenia T-sejtes limfocitózis, vészes vérszegénység), szisztémás lupus erythematosus, sarcoidosis, scleroderma, Crohn-betegség, gyulladásos bélbetegség, Wegener-szindróma (granulomatosis polyangitissel, Grave-kór, rheumatoid arthritis, hypophysitis, uveitis), autoimmun hepatitis (például szisztémás sclerosis) scleroderma), Hashimoto pajzsmirigygyulladás (az alább felsoroltak kivételével), hyperparathyreosis, stiff-person szindróma, Addison-kór, pánhypopituitarizmus, autoimmun vasculitis, autoimmun neuropathia (Guillain-Barre szindróma) stb.

MEGJEGYZÉS: I-es típusú cukorbetegségben, vitiligóban, pikkelysömörben, hypo- vagy hyperthyroid betegségben, valamint Sjögren-szindrómában szenvedő, immunszuppresszív kezelést nem igénylő alanyok jogosultak. A kortikoszteroidokkal történő hormonpótlásra szoruló alanyok jogosultak arra, hogy a szteroidokat csak hormonpótlás céljából adják be, napi ≤10 mg vagy azzal egyenértékű prednizon dózisban. Elfogadható a szteroidok egyéb állapotok kezelésére olyan úton történő beadása, amelyről ismert, hogy minimális szisztémás expozíciót eredményez (topikus, intranazális, intraokuláris vagy inhalációs).

• Korábbi rosszindulatú megbetegedések, amelyek nem szerepelnek ebben a vizsgálatban, kivéve a megfelelően kezelt, nem melanomás bőrrákokat, a prosztata-/méhnyak-/emlőrák in situ karcinómáját vagy más rosszindulatú daganatot, amelyet legalább 5 éve kezeltek műtét és/vagy gyógyító sugárterápia, és azóta nincs bizonyíték a kiújulásra.
• A kórelőzményben szereplő nem kontrollált interkurrens betegség, beleértve, de nem kizárólagosan: Aktív HBV vagy HCV fertőzés (Ha HBsAg és HCV antitest pozitív, HBV DNS és HCV RNS vizsgálatot kell végezni. Az alanyok jogosultak lehetnek, ha a HBV DNS ≤ 500 UI/ml (vagy 2000 kópia/ml) vagy HCV RNS negatív); Ismert HIV-fertőzés vagy szerzett immunhiányos szindróma (AIDS) ismert anamnézisében; Aktív tuberkulózis fertőzés; Aktív fertőzés a próbakezelés első adagját megelőző 2 héten belül, amely szisztémás antibiotikumok alkalmazását igényli; A standard terápiákkal nem kontrollált magas vérnyomás (nem stabilizálódott 150/90 Hgmm-re); Klinikailag jelentős (vagyis aktív) kardiovaszkuláris betegség: agyi érkatasztrófa/stroke (< 6 hónappal a felvétel előtt), szívinfarktus (< 6 hónappal a felvétel előtt), instabil angina pectoris, pangásos szívelégtelenség (New York Heart Association osztályozási osztálya) II-IV) vagy súlyos szívritmuszavar, amely gyógyszeres kezelést igényel (beleértve a korrigált > 470 msec-os QT-szakasz megnyúlását Fridericia és/vagy pacemaker szerint számítva, vagy veleszületett hosszú QT-szindróma előzetes diagnózisa
• A CTCAE ≥ 2. fokozatú (NCI-CTCAE v5.0) korábbi kezelésével (beleértve a korábbi vizsgálati terápiát is) kapcsolatos tartós toxicitás vagy a kapcsolódó toxicitás, amely nem áll helyre a kiindulási értékre, kivéve bármely fokozatú alopecia.
• Előzetes allo-HSCT vagy szilárd szervátültetés.
• Ismert súlyos túlérzékenységi reakciók antitest hatóanyaggal szemben (≥ 3. fokozatú NCI-CTCAE v5.0), bármely anamnézisben szereplő anafilaxia, kontrollálatlan asztma (azaz a részlegesen kontrollált asztma 3 vagy több jellemzője), vagy bármilyen súlyos gyógyszertúlérzékenység (pl. immunmediált májtoxicitás, immunmediált thrombocytopenia vagy vérszegénység).
• Terhes vagy szoptat.
• Egyéb egészségügyi állapotok, amelyek a vizsgáló belátása szerint befolyásolják a vizsgálat követelményeit a biztonságosság vagy a hatékonyság értékelése, illetve a kezelési megfelelőség tekintetében. Ezek közé tartozik, de nem kizárólagosan a pszichiátriai vagy kábítószer-visszaélési rendellenesség, a közepesen vagy nagy terjedelmű pleurális folyadék/szívfolyadék/ascites, vagy visszatérő/refrakter pleurális folyadék/szívfolyadék/ascites.
• .A kórelőzményben vagy a kiindulási állapotban pozitív antiacetilkolin receptor (AChR) autoantitesttel és anti-MuSK autoantitesttel rendelkező alanyok.
• Kizárásra kerülnek azok az alanyok, akiknél 3. fokozatú vagy annál magasabb, immunrendszerrel kapcsolatos AE alakult ki, amely nem kezelhető szteroiddal vagy immunszuppresszánssal.