En studie av KN046 hos pasienter med thymuskarsinom som mislyktes med immunsjekkpunkthemmere

Inklusjonskriterier:

• Signert skjema for informert samtykke.
• Mann eller kvinne, 18 år eller eldre; villig og i stand til å fullføre alle nødvendige studieprosedyrer.
• Patologisk bekreftet diagnose av thymuskarsinom; en tumorprøve er nødvendig for bekreftelse av patologisk diagnose og videre studier på tumorvevet.
• Inoperabel eller metastatisk sykdom.
• Progressiv sykdom dokumentert de siste 6 månedene.
• Har mislykket platinabasert kjemoterapi, med progresjon enten under eller etter behandling.
• Hadde mislyktes i minst ett regime med systemisk terapi som inneholdt immunkontrollpunktblokkadeterapi rettet mot PD-1, PD-L1 eller CTLA-4 for lokalt avansert inoperabel eller metastatisk sykdom. Pasienter bør ha dokumentert progredierende sykdom under eller etter en immunkontrollbehandling. Hvis forsøkspersonene avbrøt behandlingen på grunn av andre årsaker enn progredierende sykdom, bør forsøkspersonene ha fullført minst 2 sykluser med immunkontrollpunktbehandling.
• Baseline målbar sykdom i henhold til RECIST 1.1. Mållesjoner lokalisert i et tidligere bestrålt område anses som målbare dersom progresjon er påvist i slike lesjoner.
• ECOG-ytelsesstatus på 0 eller 1.
• Tilstrekkelig organfunksjon vurdert innen 7 dager før første prøvebehandling:

Hematologisk funksjon:

ANC≥1,5 x 109/L; Hemoglobin≥9 g/dL; Blodplater≥100 x 109/L

Nyrefunksjon:

Beregnet kreatininclearance≥60 ml/min (Cockcroft-Gault-metoden)

Leverfunksjon:

Totalt bilirubin≤1,5 x ULN (eller 2,5 x ULN for dokumentert Gilberts syndrom); ALT/AST≤3,0 x ULN (eller 5,0 x ULN for dokumentert levermetastase); INR eller aPTT ≤1,5 ​​x ULN

• Ha en forventet levetid på minst 3 måneder.
• Hvis en kvinne i fertil alder, ta en negativ serumgraviditetstest innen 7 dager før første prøvebehandling.
• Hvis en kvinne i fertil alder eller en mannlig forsøksperson med en partner med fruktbar alder, være villig til å bruke en svært effektiv prevensjonsmetode (med en feilrate på mindre enn 1,0 % per år) fra første studiebehandling til 24 uker etter fullført prøvebehandling.

Ekskluderingskriterier:

• Tymomer, tymolipomer, kimcellesvulster, teratomer, seminomer.
• Leptomeningeal metastase eller ubehandlet aktiv CNS-metastase eller leptomeningeal metastase. Pasienter med CNS-metastaser kan være kvalifisert forutsatt at de er behandlet og klinisk stabile i minst 4 uker og ikke har noen tegn på nye eller forstørrede hjernemetastaser og også er av med steroider 7 dager før første prøvebehandling.
• Deltar og mottar for tiden et undersøkelseslegemiddel eller har deltatt i en studie av et undersøkelsesmiddel innen 4 uker eller innen 5 ganger av halveringstiden (ikke mindre enn 2 uker), avhengig av hva som er kortest, før den første dosen av prøvebehandlingen.
• Større operasjon uansett årsak, unntatt diagnostisk biopsi, innen 4 uker etter første administrasjon av prøvebehandling og/eller hvis forsøkspersonen ikke har kommet seg helt etter operasjonen innen 4 uker etter første administrasjon av prøvebehandling.
• Stråling innen 4 uker før første administrasjon av prøvebehandling; palliativ stråling vil være tillatt dersom mer enn 2 uker før oppstart av KN046-behandling.
• Personer som får immunsuppressive midler (som systemiske steroider); lokal bruk av steroider og steroidinhalatorer er tillatt. Erstatningsterapi på grunn av binyrebarksvikt er også tillatt.
• Vaksinasjon innen 28 dager etter første administrasjon av prøvebehandling, bortsett fra administrasjon av inaktiverte vaksiner (f.eks. inaktiverte influensavaksiner).
• Har interstitiell lungesykdom, eller en historie med pneumonitt som krevde orale eller intravenøse glukokortikoider for å hjelpe til med behandlingen.
• Anamnese eller nåværende aktiv autoimmun sykdom som kan forverres når du mottar et immunstimulerende middel, inkludert men ikke begrenset til:

Myasthenia gravis (MG), gode syndromer, ISAACS syndromer, polymyositt, myokarditt, nevromuskulært syndrom (myotonisk dystrofi myositt, Eaton-Lambert syndrom), blodsykdommer (røde celleaplasi, hypogammaglobulinemi, T-celle mangelsyndrom, erytrocytose, pancytopenocytose, T-celle lymfocytose, pernisiøs anemi), systemisk lupus erythematosus, sarkoidose, sklerodermi, Crohns sykdom, inflammatorisk tarmsykdom, Wegeners syndrom (granulomatose med polyangitt, Graves sykdom, revmatoid artritt, hypofysitt, uveitt), autoimmun hepatitt (for eksempel systemisk hepatiler) sklerodermi), Hashimoto tyreoiditt (med unntak som angitt nedenfor), hyperparathyroidisme, stiv person-syndrom, Addisons sykdom, panhypopituitarisme, autoimmun vaskulitt, autoimmun nevropati (Guillain-Barre syndrom) etc.

MERK: Personer med type I diabetes, vitiligo, psoriasis, hypo- eller hypertyreoideasykdom, Sjögrens syndrom som ikke krever immunsuppressiv behandling er kvalifisert. Personer som trenger hormonerstatning med kortikosteroider er kvalifisert dersom steroidene kun administreres for hormonell erstatning og i doser ≤10 mg eller tilsvarende prednison per dag. Administrering av steroider for andre tilstander via en vei som er kjent for å resultere i minimal systemisk eksponering (topisk, intranasal, intraokulær eller inhalasjon) er akseptabel.

• Tidligere malign sykdom annet enn målmaligniteten som skal undersøkes i denne studien med unntak av adekvat behandlet ikke-melanomatøs hudkreft, in situ karsinom i prostata/cervical/brystkreft, eller annen malignitet behandlet minst 5 år tidligere med kirurgi og/eller kurativ strålebehandling, og det er ingen tegn på tilbakefall siden den gang.
• Anamnese med ukontrollert interkurrent sykdom inkludert, men ikke begrenset til: Aktiv HBV- eller HCV-infeksjon (Hvis HBsAg og HCV-antistoff er positive, bør HBV DNA og HCV RNA-analyse utføres. Forsøkspersoner kan være kvalifisert hvis HBV DNA ≤ 500 UI/ml (eller 2000 kopier/ml) eller HCV RNA negativ); Kjent HIV-infeksjon eller kjent historie med ervervet immunsviktsyndrom (AIDS); Aktiv tuberkuloseinfeksjon; Aktiv infeksjon innen 2 uker før første dose av prøvebehandling som krever bruk av systemiske antibiotika; Hypertensjon ukontrollert av standardbehandlinger (ikke stabilisert til 150/90 mmHg); Klinisk signifikant (det vil si aktiv) kardiovaskulær sykdom: cerebral vaskulær ulykke/slag (< 6 måneder før påmelding), hjerteinfarkt (< 6 måneder før påmelding), ustabil angina pectoris, kongestiv hjertesvikt (New York Heart Association Classification Class II-IV) eller alvorlig hjertearytmi som krever medisinering (inkludert korrigert QT-intervallforlengelse på > 470 msek beregnet i henhold til Fridericia og/eller pacemaker eller tidligere diagnose av medfødt lang QT-syndrom
• Vedvarende toksisitet relatert til tidligere terapi (inkludert eventuell tidligere undersøkelsesterapi) av CTCAE ≥ grad 2 (NCI-CTCAE v5.0) eller relatert toksisitet som ikke gjenopprettes til baseline, med unntak av alopecia av enhver grad.
• Tidligere allo-HSCT eller solid organtransplantasjon.
• Kjente alvorlige overfølsomhetsreaksjoner mot antistoffmedisin (≥ grad 3 NCI-CTCAE v5.0), enhver historie med anafylaksi, ukontrollert astma (det vil si 3 eller flere trekk ved delvis kontrollert astma), eller enhver historie med alvorlig legemiddeloverfølsomhet (f.eks. immunmediert levertoksisitet, immunmediert trombocytopeni eller anemi).
• Er gravid eller ammer.
• Andre medisinske tilstander som etter etterforskerens skjønn forstyrrer kravene til utprøvingen når det gjelder sikkerhet eller effektivitetsevaluering, eller behandlingsoverholdelse. Disse inkluderer, men er ikke begrenset til, psykiatrisk lidelse eller ruslidelse, moderat til stor pleuralvæske/hjertevæske/ascites eller tilbakevendende/refraktær pleuravæske/hjertevæske/ascites.
• .Forsøkspersoner med historie eller baseline positivt antiacetylkolinreseptor (AChR) autoantistoff og anti-MuSK autoantistoff.
• Forsøkspersoner som utviklet grad 3 eller høyere immunrelatert AE som ikke kunne behandles med steroider eller immundempende midler vil bli ekskludert.