En undersøgelse af KN046 hos patienter med thymuskarcinom, der svigtede immune checkpoint-hæmmere

Inklusionskriterier:

• Underskrevet informeret samtykkeformular.
• Mand eller kvinde, 18 år eller ældre; villig og i stand til at gennemføre alle nødvendige undersøgelsesprocedurer.
• Patologisk bekræftet diagnose af thymuscarcinom; en tumorprøve er påkrævet til bekræftelse af patologisk diagnose og yderligere undersøgelser af tumorvævet.
• Inoperabel eller metastatisk sygdom.
• Progressiv sygdom dokumenteret inden for de sidste 6 måneder.
• Har mislykket platin-baseret kemoterapi, med progression enten under eller efter behandlingen.
• Havde svigtet mindst ét ​​regime af systemisk terapi indeholdende immuncheckpoint-blokadeterapi rettet mod PD-1, PD-L1 eller CTLA-4 for lokalt fremskreden inoperabel eller metastatisk sygdom. Forsøgspersoner skal have dokumenteret fremadskridende sygdom under eller efter en immunkontrolpunktsbehandling. Hvis forsøgspersoner ophørte med behandlingen på grund af andre årsager end progressiv sygdom, skal forsøgspersonerne have gennemført mindst 2 cyklusser med immunkontrolpunktsbehandling.
• Baseline målbar sygdom i henhold til RECIST 1.1. Mållæsioner beliggende i et tidligere bestrålet område anses for målbare, hvis progression er blevet påvist i sådanne læsioner.
• ECOG-ydelsesstatus på 0 eller 1.
• Tilstrækkelig organfunktion vurderet inden for 7 dage før første forsøgsbehandling:

Hæmatologisk funktion:

ANC≥1,5 x 109/L; hæmoglobin >9 g/dl; Blodplader≥100 x 109/L

Nyrefunktion:

Beregnet kreatininclearance≥60 ml/min (Cockcroft-Gault-metoden)

Leverfunktion:

Total bilirubin≤1,5 x ULN (eller 2,5 x ULN for dokumenteret Gilberts syndrom); ALT/AST≤3,0 x ULN (eller 5,0 x ULN for dokumenteret levermetastaser); INR eller aPTT ≤1,5 ​​x ULN

• Hav en forventet levetid på mindst 3 måneder.
• Hvis en kvinde i den fødedygtige alder, skal du have en negativ serumgraviditetstest inden for 7 dage før første forsøgsbehandling.
• Hvis en kvinde i den fødedygtige alder eller en mandlig forsøgsperson med en partner i den fødedygtige alder, skal du være villig til at bruge en yderst effektiv præventionsmetode (med en fejlrate på mindre end 1,0 % pr. år) fra første undersøgelsesbehandling til 24 uger efter afslutningen af forsøgsbehandling.

Ekskluderingskriterier:

• Thymomer, thymolipomer, kimcelletumorer, teratomer, seminomer.
• Leptomeningeal metastase eller ubehandlet aktiv CNS-metastase eller leptomeningeal metastase. Forsøgspersoner med CNS-metastaser kan være berettigede, forudsat at de er behandlet og klinisk stabile i mindst 4 uger og ikke har tegn på nye eller forstørrede hjernemetastaser og også er ude af steroider 7 dage før første forsøgsbehandling.
• Deltager i øjeblikket og modtager et forsøgslægemiddel eller har deltaget i en undersøgelse af et forsøgslægemiddel inden for 4 uger eller inden for 5 gange efter halveringstiden (ikke mindre end 2 uger), alt efter hvad der er kortest, før den første dosis af forsøgsbehandlingen.
• Større operation uanset årsag, undtagen diagnostisk biopsi, inden for 4 uger efter den første indgivelse af forsøgsbehandling og/eller hvis forsøgspersonen ikke er kommet sig helt efter operationen inden for 4 uger efter den første indgivelse af forsøgsbehandling.
• Stråling inden for 4 uger før den første indgivelse af forsøgsbehandling; palliativ stråling vil være tilladt, hvis mere end 2 uger før start af KN046-behandling.
• Personer, der får immunsuppressive midler (såsom systemiske steroider); lokal brug af steroider og steroidinhalatorer er tilladt. Erstatningsterapi på grund af binyrebarkinsufficiens er også tilladt.
• Vaccination inden for 28 dage efter den første administration af forsøgsbehandling, undtagen administration af inaktiverede vacciner (f.eks. inaktiverede influenzavacciner).
• Har interstitiel lungesygdom eller en historie med pneumonitis, der krævede orale eller intravenøse glukokortikoider for at hjælpe med behandlingen.
• Anamnese eller aktuel aktiv autoimmun sygdom, der kan forværres ved modtagelse af et immunstimulerende middel, herunder men ikke begrænset til:

Myasthenia gravis (MG), gode syndromer, ISAACS syndromer, polymyositis, myocarditis, neuromuskulært syndrom (myotonisk dystrofi myositis, Eaton-Lambert syndrom), blodsygdomme (røde blodlegemer aplasi, hypogammaglobulinæmi, T-celle mangelsyndrom, erytrocytose, pancykarytopenocytose, T-cellelymfocytose, perniciøs anæmi), systemisk lupus erythematosus, sarkoidose, sklerodermi, Crohns sygdom, inflammatorisk tarmsygdom, Wegener syndrom (granulomatose med polyangitis, Graves sygdom, leddegigt, hypofyse, uveitis), autoimmun hepatitis (f.eks. systemisk hepatileritis). sklerodermi), Hashimoto thyroiditis (med undtagelsen som angivet nedenfor), hyperparathyroidisme, stiff-person syndrom, Addisons sygdom, panhypopituitarisme, autoimmun vaskulitis, autoimmun neuropati (Guillain-Barre syndrom) osv.

BEMÆRK: Personer med type I diabetes, vitiligo, psoriasis, hypo- eller hyperthyreoideasygdom, Sjögrens syndrom, der ikke kræver immunsuppressiv behandling, er kvalificerede. Forsøgspersoner, der har behov for hormonudskiftning med kortikosteroider, er kvalificerede, hvis steroiderne kun administreres med det formål at hormonal erstatning og i doser ≤10 mg eller tilsvarende prednison pr. dag. Administration af steroider til andre tilstande ad en vej, der vides at resultere i en minimal systemisk eksponering (topisk, intranasal, intraokulær eller inhalation) er acceptabel.

• Tidligere malign sygdom, bortset fra målmaligniteten, der skal undersøges i denne undersøgelse med undtagelse af tilstrækkeligt behandlede ikke-melanomatøse kræftformer i huden, in situ carcinom i prostata/cervikal/brystkræft eller anden malignitet behandlet mindst 5 år tidligere med operation og/eller helbredende strålebehandling, og der er ingen tegn på tilbagefald siden da.
• Anamnese med ukontrolleret interkurrent sygdom, herunder, men ikke begrænset til: Aktiv HBV- eller HCV-infektion (hvis HBsAg og HCV-antistof-positive, bør HBV-DNA- og HCV-RNA-assay udføres. Forsøgspersoner kan være berettigede, hvis HBV DNA ≤ 500 UI/ml (eller 2000 kopier/ml) eller HCV RNA negativ); Kendt HIV-infektion eller kendt historie med erhvervet immundefektsyndrom (AIDS); Aktiv tuberkuloseinfektion; Aktiv infektion inden for 2 uger før den første dosis af forsøgsbehandling, der kræver brug af systemiske antibiotika; Hypertension ukontrolleret af standardterapier (ikke stabiliseret til 150/90 mmHg); Klinisk signifikant (det vil sige aktiv) kardiovaskulær sygdom: cerebral vaskulær ulykke/slagtilfælde (< 6 måneder før tilmelding), myokardieinfarkt (< 6 måneder før tilmelding), ustabil angina pectoris, kongestiv hjertesvigt (New York Heart Association Classification Class) II-IV) eller alvorlig hjertearytmi, der kræver medicin (inklusive korrigeret QT-intervalforlængelse på > 470 msek beregnet i henhold til Fridericia og/eller pacemaker eller tidligere diagnose af medfødt lang QT-syndrom
• Vedvarende toksicitet relateret til tidligere behandling (inklusive enhver tidligere undersøgelsesterapi) af CTCAE ≥ grad 2 (NCI-CTCAE v5.0) eller relateret toksicitet, der ikke er genoprettet til baseline, med undtagelse af alopeci af enhver grad.
• Forudgående allo-HSCT eller solid organtransplantation.
• Kendte alvorlige overfølsomhedsreaktioner over for antistoflægemiddel (≥ grad 3 NCI-CTCAE v5.0), enhver historie med anafylaksi, ukontrolleret astma (dvs. 3 eller flere træk ved delvist kontrolleret astma) eller enhver historie med svær lægemiddeloverfølsomhed (f.eks. immunmedieret levertoksicitet, immunmedieret trombocytopeni eller anæmi).
• Er gravid eller ammer.
• Andre medicinske tilstande, som efter efterforskerens skøn griber ind i forsøgets krav med hensyn til vurdering af sikkerhed eller effektivitet eller overholdelse af behandling. Disse omfatter, men er ikke begrænset til, psykiatrisk eller stofmisbrugslidelse, moderat til stor pleuravæske/hjertevæske/ascites eller tilbagevendende/refraktær pleuravæske/hjertevæske/ascites.
• .Forsøgspersoner med historie eller baseline positivt antiacetylcholin receptor (AChR) autoantistof og anti-MuSK autoantistof.
• Forsøgspersoner, der udviklede grad 3 eller derover, immunrelateret AE, som ikke kunne håndteres med steroid eller immunsuppressant, vil blive udelukket.