Um estudo de KN046 em pacientes com carcinoma tímico que falharam com os inibidores do checkpoint imunológico

Critério de inclusão:

• Termo de consentimento informado assinado.
• Homem ou mulher, 18 anos ou mais; disposto e capaz de concluir todos os procedimentos de estudo necessários.
• Diagnóstico confirmado patologicamente de carcinoma tímico; uma amostra do tumor é necessária para confirmação do diagnóstico patológico e estudos adicionais sobre o tecido tumoral.
• Doença inoperável ou metastática.
• Doença progressiva documentada nos últimos 6 meses.
• Falhou a quimioterapia à base de platina, com progressão durante ou após o tratamento.
• Falhou pelo menos um regime de terapia sistêmica contendo terapia de bloqueio de ponto de controle imunológico visando PD-1, PD-L1 ou CTLA-4 para doença metastática ou irressecável localmente avançada. Os indivíduos devem ter doença progressiva documentada durante ou após uma terapia de ponto de controle imunológico. Se os indivíduos descontinuarem a terapia devido a outras razões que não a doença progressiva, os indivíduos devem ter completado pelo menos 2 ciclos de terapia de ponto de checagem imunológico.
• Doença mensurável de base de acordo com RECIST 1.1. As lesões-alvo situadas em uma área previamente irradiada são consideradas mensuráveis ​​se a progressão tiver sido demonstrada em tais lesões.
• Status de desempenho ECOG de 0 ou 1.
• Função adequada do órgão avaliada dentro de 7 dias antes do primeiro tratamento experimental:

Função hematológica:

CAN≥1,5 x 109/L; Hemoglobina≥9 g/dL; Plaquetas ≥100 x 109/L

Função renal:

Depuração de creatinina calculada≥60 mL/min (método Cockcroft-Gault)

Função hepática:

bilirrubina total ≤1,5 ​​x LSN (ou 2,5 x LSN para síndrome de Gilberts documentada); ALT/AST≤3,0 x LSN (ou 5,0 x LSN para metástase hepática documentada); INR ou aPTT ≤1,5 ​​x LSN

• Ter uma expectativa de vida de pelo menos 3 meses.
• Se for mulher com potencial para engravidar, tenha um teste de gravidez sérico negativo dentro de 7 dias antes do primeiro tratamento experimental.
• Se for mulher com potencial para engravidar ou um indivíduo do sexo masculino com um parceiro com potencial para engravidar, esteja disposto a usar um método contraceptivo altamente eficaz (com uma taxa de falha inferior a 1,0% ao ano) desde o primeiro tratamento do estudo até 24 semanas após a conclusão do tratamento experimental.

Critério de exclusão:

• Timomas, timolipoma, tumores de células germinativas, teratomas, seminomas.
• Metástase leptomeníngea ou metástase ativa não tratada do SNC ou metástase leptomeníngea. Indivíduos com metástases no SNC podem ser elegíveis desde que sejam tratados e clinicamente estáveis ​​por pelo menos 4 semanas e não tenham evidência de metástases cerebrais novas ou crescentes e também estejam sem esteróides 7 dias antes do primeiro tratamento experimental.
• Está atualmente participando e recebendo um medicamento experimental ou participou de um estudo de um medicamento experimental dentro de 4 semanas ou dentro de 5 vezes da meia-vida (não menos que 2 semanas), o que for mais curto, antes da primeira dose do tratamento experimental.
• Grande cirurgia por qualquer motivo, exceto biópsia diagnóstica, dentro de 4 semanas após a primeira administração do tratamento experimental e/ou se o sujeito não tiver se recuperado totalmente da cirurgia dentro de 4 semanas após a primeira administração do tratamento experimental.
• Radiação dentro de 4 semanas antes da primeira administração do tratamento experimental; radiação paliativa será permitida se mais de 2 semanas antes do início do tratamento KN046.
• Indivíduos recebendo agentes imunossupressores (como esteroides sistêmicos); o uso tópico de esteróides e inaladores de esteróides são permitidos. A terapia de substituição devido à insuficiência adrenal também é permitida.
• Vacinação dentro de 28 dias após a primeira administração do tratamento experimental, exceto para administração de vacinas inativadas (por exemplo, vacinas inativadas contra influenza).
• Tem doença pulmonar intersticial ou história de pneumonite que exigiu glicocorticóides orais ou intravenosos para auxiliar no tratamento.
• Histórico ou doença autoimune ativa atual que pode piorar ao receber um agente imunoestimulador, incluindo, entre outros:

Miastenia grave (MG), síndromes de Good, síndromes ISAACS, polimiosite, miocardite, síndrome neuromuscular (miosite por distrofia miotônica, síndrome de Eaton-Lambert), distúrbios sanguíneos (aplasia de células vermelhas, hipogamaglobulinemia, síndrome de deficiência de células T, eritrocitose, pancitopenia, megacariocitopenia, linfocitose de células T, anemia perniciosa), lúpus eritematoso sistêmico, sarcoidose, esclerodermia, doença de Crohn, doença inflamatória intestinal, síndrome de Wegener (granulomatose com poliangite, doença de Graves, artrite reumatoide, hipofisite, uveíte), hepatite autoimune, esclerose sistêmica (por exemplo esclerodermia), tireoidite de Hashimoto (com exceção do indicado abaixo), hiperparatireoidismo, síndrome da pessoa rígida, doença de Addison, pan-hipopituitarismo, vasculite autoimune, neuropatia autoimune (síndrome de Guillain-Barre) etc.

NOTA: Indivíduos com diabetes tipo I, vitiligo, psoríase, doença hipo ou hipertireoidiana, síndrome de Sjögren que não requerem tratamento imunossupressor são elegíveis. Indivíduos que necessitam de reposição hormonal com corticosteróides são elegíveis se os esteróides forem administrados apenas para fins de reposição hormonal e em doses ≤ 10 mg ou prednisona equivalente por dia. A administração de esteróides para outras condições através de uma via conhecida por resultar em exposição sistêmica mínima (tópica, intranasal, intra-ocular ou inalação) é aceitável.

• Doença maligna prévia diferente da malignidade alvo a ser investigada neste estudo, com exceção de câncer de pele não melanoma tratado adequadamente, carcinoma in situ de próstata/cervical/câncer de mama ou outra malignidade tratada pelo menos 5 anos antes com cirurgia e/ou radioterapia curativa, não havendo evidência de recorrência desde então.
• Histórico de doença intercorrente não controlada, incluindo, mas não limitado a: Infecção ativa por HBV ou HCV (Se HBsAg e anticorpo HCV forem positivos, o teste de HBV DNA e HCV RNA deve ser realizado. Os indivíduos podem ser elegíveis se HBV DNA ≤ 500 UI/ml (ou 2000 cópias/ml) ou HCV RNA negativo); Infecção por HIV conhecida ou história conhecida de síndrome de imunodeficiência adquirida (AIDS); Infecção por tuberculose ativa; Infecção ativa dentro de 2 semanas antes da primeira dose do tratamento experimental que requer o uso de antibióticos sistêmicos; Hipertensão não controlada por terapias padrão (não estabilizada em 150/90 mmHg); Doença cardiovascular clinicamente significativa (ou seja, ativa): acidente vascular cerebral/derrame (< 6 meses antes da inscrição), infarto do miocárdio (< 6 meses antes da inscrição), angina pectoris instável, insuficiência cardíaca congestiva (classe de classificação da New York Heart Association II-IV) ou arritmia cardíaca grave que requer medicação (incluindo prolongamento do intervalo QT corrigido de > 470 mseg calculado de acordo com Fridericia e/ou marca-passo ou diagnóstico prévio de síndrome congênita do QT longo
• Toxicidade persistente relacionada à terapia anterior (incluindo qualquer terapia experimental anterior) de CTCAE ≥ grau 2 (NCI-CTCAE v5.0) ou toxicidade relacionada sem recuperação da linha de base, com exceção de alopecia de qualquer grau.
• Alo-HSCT prévio ou transplante de órgão sólido.
• Reações de hipersensibilidade graves conhecidas ao medicamento anticorpo (≥ grau 3 NCI-CTCAE v5.0), qualquer história de anafilaxia, asma não controlada (isto é, 3 ou mais características de asma parcialmente controlada) ou qualquer história de hipersensibilidade grave a medicamentos (por exemplo toxicidade hepática imunomediada, trombocitopenia imunomediada ou anemia).
• Está grávida ou amamentando.
• Outras condições médicas que, a critério do investigador, interfiram nos requisitos do estudo em termos de avaliação de segurança ou eficácia ou adesão ao tratamento. Estes incluem, mas não estão limitados a transtornos psiquiátricos ou de abuso de substâncias, líquido pleural/derrame cardíaco/ascite moderado a grande, ou líquido pleural/derrame cardíaco/ascite recorrente/refratário.
• .Indivíduos com histórico ou autoanticorpo anti-receptor antiacetilcolina (AChR) positivo e autoanticorpo anti-MuSK.
• Indivíduos que desenvolveram EA relacionados ao sistema imunológico de grau 3 ou superior, que não puderam ser controlados por esteroides ou imunossupressores, serão excluídos.