Un estudio de KN046 en pacientes con carcinoma tímico que no respondieron a los inhibidores del punto de control inmunitario

Criterios de inclusión:

• Formulario de consentimiento informado firmado.
• Hombre o mujer, de 18 años de edad o más; dispuesto y capaz de completar todos los procedimientos requeridos de estudio.
• Diagnóstico patológicamente confirmado de carcinoma tímico; se requiere una muestra del tumor para confirmar el diagnóstico anatomopatológico y realizar más estudios sobre el tejido tumoral.
• Enfermedad inoperable o metastásica.
• Enfermedad progresiva documentada en los últimos 6 meses.
• Ha fallado la quimioterapia basada en platino, con progresión ya sea durante o después del tratamiento.
• Había fallado al menos un régimen de terapia sistémica que contenía terapia de bloqueo del punto de control inmunitario dirigida a PD-1, PD-L1 o CTLA-4 para enfermedad metastásica o no resecable localmente avanzada. Los sujetos deben tener enfermedad progresiva documentada durante o después de una terapia de punto de control inmunitario. Si los sujetos interrumpieron la terapia por razones distintas a la progresión de la enfermedad, los sujetos deberían haber completado al menos 2 ciclos de terapia de punto de control inmunitario.
• Enfermedad medible basal según RECIST 1.1. Las lesiones diana situadas en un área previamente irradiada se consideran medibles si se ha demostrado progresión en dichas lesiones.
• Estado funcional ECOG de 0 o 1.
• Función adecuada de los órganos evaluada dentro de los 7 días anteriores al primer tratamiento de prueba:

Función hematológica:

RAN≥1,5 x 109/L; Hemoglobina≥9 g/dL; Plaquetas≥100 x 109/L

Función renal:

Depuración de creatinina calculada≥60 ml/min (método de Cockcroft-Gault)

Función hepática:

Bilirrubina total≤1,5 x ULN (o 2,5 x ULN para el síndrome de Gilbert documentado); ALT/AST≤3.0 x ULN (o 5,0 x ULN para metástasis hepática documentada); INR o aPTT ≤1,5 ​​x LSN

• Tener una esperanza de vida de al menos 3 meses.
• Si es mujer en edad fértil, tener una prueba de embarazo en suero negativa dentro de los 7 días anteriores al primer tratamiento de prueba.
• Si es una mujer en edad fértil o un sujeto masculino con una pareja en edad fértil, estar dispuesto a usar un método anticonceptivo altamente eficaz (con una tasa de falla de menos del 1,0 % por año) desde el primer tratamiento del estudio hasta 24 semanas después de completar el tratamiento de prueba.

Criterio de exclusión:

• Timomas, timolipoma, tumores de células germinales, teratomas, seminomas.
• Metástasis leptomeníngea o metástasis del SNC activa no tratada o metástasis leptomeníngea. Los sujetos con metástasis en el SNC pueden ser elegibles siempre que hayan recibido tratamiento y estén clínicamente estables durante al menos 4 semanas y no tengan evidencia de metástasis cerebrales nuevas o en aumento y también hayan dejado de tomar esteroides 7 días antes del primer tratamiento de prueba.
• Está participando actualmente y recibiendo un fármaco en investigación o ha participado en un estudio de un fármaco en investigación dentro de las 4 semanas o dentro de las 5 veces de la vida media (no menos de 2 semanas), lo que sea más corto, antes de la primera dosis del tratamiento de prueba.
• Cirugía mayor por cualquier motivo, excepto biopsia diagnóstica, dentro de las 4 semanas posteriores a la primera administración del tratamiento de prueba y/o si el sujeto no se ha recuperado completamente de la cirugía dentro de las 4 semanas posteriores a la primera administración del tratamiento de prueba.
• Radiación dentro de las 4 semanas anteriores a la primera administración del tratamiento de prueba; se permitirá la radiación paliativa si es más de 2 semanas antes del inicio del tratamiento con KN046.
• Sujetos que reciben agentes inmunosupresores (como esteroides sistémicos); Se permite el uso tópico de esteroides e inhaladores de esteroides. También se permite la terapia de reemplazo por insuficiencia suprarrenal.
• Vacunación dentro de los 28 días posteriores a la primera administración del tratamiento de prueba, excepto para la administración de vacunas inactivadas (p. ej., vacunas inactivadas contra la influenza).
• Tiene enfermedad pulmonar intersticial o antecedentes de neumonitis que requirió glucocorticoides orales o intravenosos para ayudar con el manejo.
• Antecedentes o enfermedad autoinmune activa actual que podría empeorar al recibir un agente inmunoestimulador, que incluye, entre otros:

Miastenia gravis (MG), síndromes de Good, síndromes ISAACS, polimiositis, miocarditis, síndrome neuromuscular (miositis de distrofia miotónica, síndrome de Eaton-Lambert), trastornos sanguíneos (aplasia de glóbulos rojos, hipogammaglobulinemia, síndrome de deficiencia de células T, eritrocitosis, pancitopenia, megacariocitopenia, linfocitosis de células T, anemia perniciosa), lupus eritematoso sistémico, sarcoidosis, esclerodermia, enfermedad de Crohn, enfermedad inflamatoria intestinal, síndrome de Wegener (granulomatosis con poliangitis, enfermedad de Graves, artritis reumatoide, hipofisitis, uveítis), hepatitis autoinmune, esclerosis sistémica (por ejemplo esclerodermia), tiroiditis de Hashimoto (con la excepción que se indica a continuación), hiperparatiroidismo, síndrome de la persona rígida, enfermedad de Addison, panhipopituitarismo, vasculitis autoinmune, neuropatía autoinmune (síndrome de Guillain-Barre), etc.

NOTA: Los sujetos con diabetes tipo I, vitíligo, psoriasis, enfermedad hipotiroidea o hipertiroidea, síndrome de Sjögren que no requieran tratamiento inmunosupresor son elegibles. Los sujetos que requieren reemplazo hormonal con corticosteroides son elegibles si los esteroides se administran solo con el propósito de reemplazo hormonal y en dosis ≤10 mg o equivalente de prednisona por día. Es aceptable la administración de esteroides para otras afecciones a través de una ruta que se sabe que produce una exposición sistémica mínima (tópica, intranasal, intraocular o por inhalación).

• Enfermedad maligna anterior distinta de la neoplasia maligna objetivo que se investigará en este estudio, con la excepción de cánceres de piel no melanomatosos tratados adecuadamente, carcinoma in situ de próstata/cáncer de cuello uterino/mama u otra neoplasia maligna tratada al menos 5 años antes con cirugía y/o radioterapia curativa, y no hay evidencia de recurrencia desde ese momento.
• Antecedentes de enfermedades intercurrentes no controladas que incluyen, entre otras: Infección activa por VHB o VHC (si los anticuerpos HBsAg y VHC son positivos, se debe realizar un ensayo de ADN de VHB y ARN de VHC. Los sujetos pueden ser elegibles si el ADN del VHB es ≤ 500 UI/ml (o 2000 copias/ml) o el ARN del VHC es negativo); Infección por VIH conocida o antecedentes conocidos de síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA); Infección tuberculosa activa; Infección activa dentro de las 2 semanas anteriores a la primera dosis del tratamiento de prueba que requiere el uso de antibióticos sistémicos; Hipertensión no controlada por terapias estándar (no estabilizada a 150/90 mmHg); Enfermedad cardiovascular clínicamente significativa (es decir, activa): accidente cerebrovascular/accidente cerebrovascular (< 6 meses antes de la inscripción), infarto de miocardio (< 6 meses antes de la inscripción), angina de pecho inestable, insuficiencia cardíaca congestiva (clasificación de la New York Heart Association II-IV) o arritmia cardiaca grave que requiera medicación (incluyendo prolongación del intervalo QT corregido > 470 ms calculado según Fridericia y/o marcapasos o diagnóstico previo de síndrome de QT largo congénito
• Toxicidad persistente relacionada con la terapia previa (incluida cualquier terapia previa en investigación) de CTCAE ≥ grado 2 (NCI-CTCAE v5.0) o toxicidad relacionada que no se recupera al inicio, con la excepción de la alopecia de cualquier grado.
• Alo-TPH previo o trasplante de órgano sólido.
• Reacciones de hipersensibilidad grave conocidas al fármaco de anticuerpos (≥ grado 3 NCI-CTCAE v5.0), cualquier antecedente de anafilaxia, asma no controlada (es decir, 3 o más características de asma parcialmente controlada) o cualquier antecedente de hipersensibilidad grave al fármaco (por ejemplo toxicidad hepática inmunomediada, trombocitopenia inmunomediada o anemia).
• Está embarazada o amamantando.
• Otras condiciones médicas que, a discreción del investigador, interfieran con los requisitos del ensayo en términos de evaluación de seguridad o eficacia, o cumplimiento del tratamiento. Estos incluyen, entre otros, trastornos psiquiátricos o de abuso de sustancias, líquido pleural/derrame cardíaco/ascitis de moderado a grande, o líquido pleural/derrame cardíaco/ascitis recurrente/refractario.
• .Sujetos con antecedentes o antecedentes positivos de autoanticuerpos anti-MuSK y anti-receptor de acetilcolina (AChR).
• Se excluirán los sujetos que desarrollaron AA relacionados con el sistema inmunitario de grado 3 o superior que no pudieron controlarse con esteroides o supresores inmunitarios.