Eine Studie zu KN046 bei Patienten mit Thymuskarzinom, bei denen Immun-Checkpoint-Inhibitoren versagten

Einschlusskriterien:

• Unterschriebene Einwilligungserklärung.
• Männlich oder weiblich, 18 Jahre oder älter; bereit und in der Lage sind, alle erforderlichen Studienverfahren zu absolvieren.
• Pathologisch bestätigte Diagnose eines Thymuskarzinoms; Zur Bestätigung der pathologischen Diagnose und weiterer Untersuchungen des Tumorgewebes ist eine Tumorprobe erforderlich.
• Inoperable oder metastasierte Erkrankung.
• Fortschreitende Erkrankung, dokumentiert in den letzten 6 Monaten.
• Hat eine platinbasierte Chemotherapie versagt, mit Progression entweder während oder nach der Behandlung.
• Hatte bei mindestens einer systemischen Therapie mit einer Immun-Checkpoint-Blockade-Therapie, die auf PD-1, PD-L1 oder CTLA-4 abzielt, bei lokal fortgeschrittener inoperabler oder metastasierter Erkrankung versagt. Die Probanden sollten während oder nach einer Immun-Checkpoint-Therapie eine fortschreitende Krankheit dokumentiert haben. Wenn die Patienten die Therapie aus anderen Gründen als der fortschreitenden Erkrankung abbrachen, sollten die Patienten mindestens 2 Zyklen der Immun-Checkpoint-Therapie abgeschlossen haben.
• Messbare Grunderkrankung gemäß RECIST 1.1. Zielläsionen, die sich in einem zuvor bestrahlten Bereich befinden, gelten als messbar, wenn bei solchen Läsionen eine Progression nachgewiesen wurde.
• ECOG-Leistungsstatus von 0 oder 1.
• Angemessene Organfunktion innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Versuchsbehandlung beurteilt:

Hämatologische Funktion:

ANC≥1,5 x 109/l; Hämoglobin≥9 g/dl; Blutplättchen≥100 x 109/l

Nierenfunktion:

Berechnete Kreatinin-Clearance≥60 ml/min (Cockcroft-Gault-Methode)

Leberfunktion:

Gesamtbilirubin ≤ 1,5 x ULN (oder 2,5 x ULN für dokumentiertes Gilbert-Syndrom); ALT/AST ≤ 3,0 x ULN (oder 5,0 x ULN für dokumentierte Lebermetastasen); INR oder aPTT ≤1,5 ​​x ULN

• Haben Sie eine Lebenserwartung von mindestens 3 Monaten.
• Bei Frauen im gebärfähigen Alter muss innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Versuchsbehandlung ein negativer Serum-Schwangerschaftstest durchgeführt werden.
• Wenn es sich um eine Frau im gebärfähigen Alter oder einen männlichen Probanden mit einem Partner im gebärfähigen Alter handelt, müssen Sie bereit sein, eine hochwirksame Verhütungsmethode (mit einer Versagensrate von weniger als 1,0 % pro Jahr) von der ersten Studienbehandlung bis 24 Wochen nach Abschluss der Studie anzuwenden Probebehandlung.

Ausschlusskriterien:

• Thymome, Thymolipome, Keimzelltumoren, Teratome, Seminome.
• Leptomeningeale Metastasen oder unbehandelte aktive ZNS-Metastasen oder leptomeningeale Metastasen. Patienten mit ZNS-Metastasen können in Frage kommen, sofern sie behandelt werden und mindestens 4 Wochen lang klinisch stabil sind und keine Hinweise auf neue oder sich vergrößernde Hirnmetastasen haben und 7 Tage vor der ersten Studienbehandlung keine Steroide mehr einnehmen.
• Ist derzeit an einer Studie mit einem Prüfpräparat beteiligt und erhält es oder hat innerhalb von 4 Wochen oder innerhalb von 5 Halbwertszeiten (nicht weniger als 2 Wochen), je nachdem, was kürzer ist, vor der ersten Dosis der Studienbehandlung an einer Studie mit einem Prüfpräparat teilgenommen.
• Größere Operation aus irgendeinem Grund, außer diagnostischer Biopsie, innerhalb von 4 Wochen nach der ersten Verabreichung der Studienbehandlung und/oder wenn sich der Patient nicht vollständig von der Operation innerhalb von 4 Wochen nach der ersten Verabreichung der Studienbehandlung erholt hat.
• Bestrahlung innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Verabreichung der Studienbehandlung; palliative Bestrahlung ist erlaubt, wenn mehr als 2 Wochen vor Beginn der KN046-Behandlung.
• Patienten, die Immunsuppressiva (wie systemische Steroide) erhalten; Die topische Anwendung von Steroiden und Steroidinhalatoren ist erlaubt. Auch eine Ersatztherapie wegen Nebenniereninsuffizienz ist erlaubt.
• Impfung innerhalb von 28 Tagen nach der ersten Verabreichung der Studienbehandlung, außer bei Verabreichung von inaktivierten Impfstoffen (z. B. inaktivierte Influenza-Impfstoffe).
• Hat eine interstitielle Lungenerkrankung oder eine Pneumonitis in der Vorgeschichte, die orale oder intravenöse Glukokortikoide zur Unterstützung der Behandlung erforderte.
• Vorgeschichte oder aktuelle aktive Autoimmunerkrankung, die sich verschlechtern könnte, wenn sie ein immunstimulierendes Mittel erhalten, einschließlich, aber nicht beschränkt auf:

Myasthenia gravis (MG), Good-Syndrome, ISAACS-Syndrome, Polymyositis, Myokarditis, neuromuskuläres Syndrom (myotone Dystrophie, Myositis, Eaton-Lambert-Syndrom), Bluterkrankungen (Red Cell Aplasia, Hypogammaglobulinemia, T-Cell-Mangelsyndrom, Erythrozytose, Panzytopenie, Megakaryozytopenie, T-Zell-Lymphozytose, perniziöse Anämie), systemischer Lupus erythematodes, Sarkoidose, Sklerodermie, Morbus Crohn, entzündliche Darmerkrankung, Wegener-Syndrom (Granulomatose mit Polyangitis, Morbus Basedow, rheumatoide Arthritis, Hypophysitis, Uveitis), Autoimmunhepatitis, systemische Sklerose (z Sklerodermie), Hashimoto-Thyreoiditis (mit Ausnahme wie unten angegeben), Hyperparathyreoidismus, Stiff-Person-Syndrom, Addison-Krankheit, Panhypopituitarismus, autoimmune Vaskulitis, autoimmune Neuropathie (Guillain-Barré-Syndrom) usw.

HINWEIS: Patienten mit Typ-I-Diabetes, Vitiligo, Psoriasis, Hypo- oder Hyperthyreose, Sjögren-Syndrom, die keine immunsuppressive Behandlung benötigen, sind teilnahmeberechtigt. Patienten, die einen Hormonersatz mit Kortikosteroiden benötigen, sind geeignet, wenn die Steroide nur zum Zweck des Hormonersatz und in Dosen von ≤ 10 mg oder einem Äquivalent von Prednison pro Tag verabreicht werden. Die Verabreichung von Steroiden für andere Erkrankungen über einen Weg, von dem bekannt ist, dass er zu einer minimalen systemischen Exposition führt (topisch, intranasal, intraokular oder Inhalation), ist akzeptabel.

• Frühere maligne Erkrankung, die nicht die Ziel-Malignität ist, die in dieser Studie untersucht werden soll, mit Ausnahme von angemessen behandeltem nicht-melanomatösem Hautkrebs, In-situ-Karzinom der Prostata/Gebärmutterhals-/Brustkrebs oder einer anderen bösartigen Erkrankung, die mindestens 5 Jahre zuvor behandelt wurde Operation und/oder kurative Strahlentherapie, und es gibt seit dieser Zeit keinen Hinweis auf ein Wiederauftreten.
• Vorgeschichte einer unkontrollierten interkurrenten Erkrankung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf: Aktive HBV- oder HCV-Infektion (Wenn HBsAg- und HCV-Antikörper positiv sind, sollte ein HBV-DNA- und HCV-RNA-Assay durchgeführt werden. Probanden können geeignet sein, wenn HBV-DNA ≤ 500 UI/ml (oder 2000 Kopien/ml) oder HCV-RNA-negativ ist); Bekannte HIV-Infektion oder bekannte Vorgeschichte des erworbenen Immunschwächesyndroms (AIDS); Aktive Tuberkuloseinfektion; Aktive Infektion innerhalb von 2 Wochen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung, die die Anwendung systemischer Antibiotika erfordert; Durch Standardtherapien unkontrollierter Bluthochdruck (nicht auf 150/90 mmHg stabilisiert); Klinisch signifikante (d. h. aktive) kardiovaskuläre Erkrankung: zerebraler vaskulärer Unfall/Schlaganfall (< 6 Monate vor der Einschreibung), Myokardinfarkt (< 6 Monate vor der Einschreibung), instabile Angina pectoris, dekompensierte Herzinsuffizienz (New York Heart Association Classification Class II-IV) oder schwerwiegende medikamentöse Herzrhythmusstörungen (einschließlich korrigierter QT-Intervall-Verlängerung von > 470 ms berechnet nach Fridericia und/oder Schrittmacher oder vorheriger Diagnose eines angeborenen Long-QT-Syndroms
• Anhaltende Toxizität im Zusammenhang mit einer vorherigen Therapie (einschließlich einer vorherigen Prüftherapie) von CTCAE ≥ Grad 2 (NCI-CTCAE v5.0) oder damit verbundene Toxizität, die sich nicht auf den Ausgangswert erholt, mit Ausnahme von Alopezie jeglichen Grades.
• Vorherige allo-HSCT oder solide Organtransplantation.
• Bekannte schwere Überempfindlichkeitsreaktionen auf Antikörpermedikamente (≥ Grad 3 NCI-CTCAE v5.0), Anaphylaxie in der Vorgeschichte, unkontrolliertes Asthma (d. h. 3 oder mehr Merkmale von teilweise kontrolliertem Asthma) oder schwere Arzneimittelüberempfindlichkeit in der Vorgeschichte (z immunvermittelte Lebertoxizität, immunvermittelte Thrombozytopenie oder Anämie).
• Schwanger ist oder stillt.
• Andere Erkrankungen, die nach Ermessen des Prüfarztes die Anforderungen der Studie in Bezug auf die Sicherheits- oder Wirksamkeitsbewertung oder die Therapietreue beeinträchtigen. Dazu gehören unter anderem psychiatrische oder Substanzmissbrauchsstörungen, mäßige bis starke Pleuraflüssigkeit/Herzerguss/Aszites oder rezidivierende/refraktäre Pleuraflüssigkeit/Herzerguss/Aszites.
• . Patienten mit positivem Antiacetylcholinrezeptor (AChR)-Autoantikörper und Anti-MuSK-Autoantikörper in der Vorgeschichte oder bei Baseline.
• Patienten, die immunvermittelte UE Grad 3 oder höher entwickelten, die nicht durch Steroide oder Immunsuppressiva behandelt werden konnten, werden ausgeschlossen.