Badanie KN046 u pacjentów z rakiem grasicy, u których zawiodły inhibitory immunologicznego punktu kontrolnego

Kryteria przyjęcia:

• Podpisany formularz świadomej zgody.
• Mężczyzna lub kobieta, wiek 18 lat lub starszy; chętny i zdolny do ukończenia wszystkich wymaganych procedur studiów.
• Patologicznie potwierdzone rozpoznanie raka grasicy; próbka guza jest wymagana do potwierdzenia rozpoznania patologicznego i dalszych badań tkanki guza.
• Choroba nieoperacyjna lub z przerzutami.
• Postęp choroby udokumentowany w ciągu ostatnich 6 miesięcy.
• Nie powiodła się chemioterapia oparta na platynie, z progresją w trakcie lub po leczeniu.
• Nieskuteczny był co najmniej jeden schemat terapii układowej obejmujący blokadę immunologicznych punktów kontrolnych ukierunkowaną na PD-1, PD-L1 lub CTLA-4 w przypadku miejscowo zaawansowanej choroby nieoperacyjnej lub z przerzutami. Pacjenci powinni mieć udokumentowaną postępującą chorobę podczas lub po terapii immunologicznego punktu kontrolnego. Jeśli pacjenci przerwali terapię z powodów innych niż postępująca choroba, pacjenci powinni ukończyć co najmniej 2 cykle terapii immunologicznych punktów kontrolnych.
• Wyjściowa mierzalna choroba zgodnie z RECIST 1.1. Docelowe zmiany zlokalizowane w obszarze uprzednio napromieniowanym uważa się za mierzalne, jeżeli wykazano progresję w takich zmianach.
• Stan wydajności ECOG 0 lub 1.
• Odpowiednia czynność narządów oceniana w ciągu 7 dni przed pierwszym zabiegiem próbnym:

Funkcja hematologiczna:

ANC≥1,5 x 109/l; Hemoglobina ≥9 g/dl; Płytki krwi ≥100 x 109/l

Czynność nerek:

Obliczony klirens kreatyniny ≥60 ml/min (metoda Cockcrofta-Gaulta)

Czynność wątroby:

Bilirubina całkowita ≤1,5 ​​x GGN (lub 2,5 x GGN w przypadku udokumentowanego zespołu Gilbertsa); ALAT/AST≤3,0 x GGN (lub 5,0 x GGN w przypadku udokumentowanych przerzutów do wątroby); INR lub aPTT ≤1,5 ​​x GGN

• Mają oczekiwaną długość życia co najmniej 3 miesiące.
• Kobiety w wieku rozrodczym powinny mieć ujemny wynik testu ciążowego z surowicy w ciągu 7 dni przed pierwszym leczeniem próbnym.
• W przypadku kobiety w wieku rozrodczym lub mężczyzny mającego partnera w wieku rozrodczym należy wyrazić gotowość do stosowania wysoce skutecznej metody antykoncepcji (o wskaźniku niepowodzeń poniżej 1,0% rocznie) od pierwszego badania do 24 tygodni po zakończeniu badania. leczenie próbne.

Kryteria wyłączenia:

• Grasiczaki, grasiczolipoma, guzy zarodkowe, potworniaki, nasieniaki.
• Przerzuty do opon mózgowo-rdzeniowych lub nieleczone aktywne przerzuty do OUN lub przerzuty do opon mózgowo-rdzeniowych. Pacjenci z przerzutami do OUN mogą się kwalifikować pod warunkiem, że są leczeni i stabilni klinicznie przez co najmniej 4 tygodnie i nie mają dowodów na nowe lub powiększające się przerzuty do mózgu, a także nie przyjmują sterydów 7 dni przed pierwszym leczeniem próbnym.
• Obecnie uczestniczy i otrzymuje badany lek lub uczestniczył w badaniu badanego leku w ciągu 4 tygodni lub w ciągu 5-krotnego okresu półtrwania (nie mniej niż 2 tygodnie), w zależności od tego, który z tych okresów jest krótszy, przed pierwszą dawką leczenia próbnego.
• Poważny zabieg chirurgiczny z dowolnego powodu, z wyjątkiem biopsji diagnostycznej, w ciągu 4 tygodni od pierwszego podania leku próbnego i/lub jeśli pacjent nie w pełni wyzdrowiał po zabiegu chirurgicznym w ciągu 4 tygodni od pierwszego podania leku próbnego.
• Promieniowanie w ciągu 4 tygodni przed pierwszym podaniem leczenia próbnego; radioterapia paliatywna będzie dozwolona, ​​jeśli wcześniej niż 2 tygodnie przed rozpoczęciem leczenia KN046.
• Podmioty otrzymujące środki immunosupresyjne (takie jak steroidy ogólnoustrojowe); dozwolone jest miejscowe stosowanie sterydów i inhalatorów sterydowych. Dozwolona jest również terapia zastępcza z powodu niewydolności kory nadnerczy.
• Szczepienie w ciągu 28 dni od pierwszego podania leku próbnego, z wyjątkiem podawania szczepionek inaktywowanych (np. inaktywowanych szczepionek przeciw grypie).
• Ma śródmiąższową chorobę płuc lub zapalenie płuc w wywiadzie, które wymagało doustnych lub dożylnych glikokortykosteroidów w celu pomocy w leczeniu.
• Historia lub obecna aktywna choroba autoimmunologiczna, która może ulec pogorszeniu po otrzymaniu środka immunostymulującego, w tym między innymi:

Myasthenia gravis (MG), zespoły Good, zespoły ISAACS, zapalenie wielomięśniowe, zapalenie mięśnia sercowego, zespół nerwowo-mięśniowy (dystrofia miotoniczna, zapalenie mięśni, zespół Eatona-Lamberta), zaburzenia krwi (aplazja czerwonokrwinkowa, hipogammaglobulinemia, zespół niedoboru limfocytów T, erytrocytoza, pancytopenia, megakariocytopenia, limfocytoza T-komórkowa, niedokrwistość złośliwa), toczeń rumieniowaty układowy, sarkoidoza, twardzina skóry, choroba Leśniowskiego-Crohna, nieswoiste zapalenie jelit, zespół Wegenera (ziarniniakowatość z zapaleniem naczyń, choroba Gravesa-Basedowa, reumatoidalne zapalenie stawów, zapalenie przysadki, zapalenie błony naczyniowej oka), autoimmunologiczne zapalenie wątroby, twardzina układowa (np. twardzina), zapalenie tarczycy Hashimoto (z wyjątkiem opisanym poniżej), nadczynność przytarczyc, zespół sztywnej osoby, choroba Addisona, niedoczynność przysadki, autoimmunologiczne zapalenie naczyń, neuropatia autoimmunologiczna (zespół Guillain-Barre) itp.

UWAGA: Pacjenci z cukrzycą typu I, bielactwem, łuszczycą, niedoczynnością lub nadczynnością tarczycy, zespołem Sjögrena niewymagający leczenia immunosupresyjnego kwalifikują się. Pacjenci wymagający hormonalnej terapii zastępczej za pomocą kortykosteroidów kwalifikują się, jeśli steroidy są podawane wyłącznie w celu hormonalnej terapii zastępczej iw dawkach ≤10 mg lub równoważnej prednizonu na dobę. Dopuszczalne jest podawanie steroidów w innych stanach drogą, o której wiadomo, że powoduje minimalne narażenie ogólnoustrojowe (miejscowe, donosowe, do oka lub wziewne).

• Przebyta choroba nowotworowa inna niż docelowy nowotwór złośliwy, który ma być badany w tym badaniu, z wyjątkiem odpowiednio leczonych nieczerniakowych raków skóry, raka in situ raka prostaty/szyjki macicy/piersi lub innego nowotworu złośliwego leczonego co najmniej 5 lat wcześniej chirurgii i/lub leczniczej radioterapii i od tego czasu nie ma dowodów na nawrót choroby.
• Historia współistniejących niekontrolowanych chorób, w tym między innymi: Aktywne zakażenie HBV lub HCV (w przypadku dodatniego wyniku na przeciwciała HBsAg i HCV należy wykonać oznaczenie HBV DNA i HCV RNA. Pacjenci mogą się kwalifikować, jeśli DNA HBV ≤ 500 UI/ml (lub 2000 kopii/ml) lub HCV RNA ujemny); Znane zakażenie wirusem HIV lub znana historia zespołu nabytego niedoboru odporności (AIDS); Aktywna infekcja gruźlicą; Czynna infekcja w ciągu 2 tygodni przed podaniem pierwszej dawki leczenia próbnego, która wymaga zastosowania ogólnoustrojowych antybiotyków; Nadciśnienie niekontrolowane standardowymi terapiami (nieustabilizowane do 150/90 mmHg); Klinicznie istotna (tj. czynna) choroba sercowo-naczyniowa: incydent naczyniowo-mózgowy/udar mózgu (< 6 miesięcy przed włączeniem), zawał mięśnia sercowego (< 6 miesięcy przed włączeniem), niestabilna dusznica bolesna, zastoinowa niewydolność serca (klasa klasyfikacji New York Heart Association) II-IV) lub poważne zaburzenia rytmu serca wymagające leczenia (w tym skorygowane wydłużenie odstępu QT > 470 ms obliczone wg Fridericii i/lub stymulatora lub wcześniejsze rozpoznanie wrodzonego zespołu wydłużonego QT
• Utrzymująca się toksyczność związana z wcześniejszą terapią (w tym jakąkolwiek wcześniejszą terapią badaną) CTCAE ≥ stopnia 2 (NCI-CTCAE v5.0) lub związana toksyczność nie powracająca do stanu początkowego, z wyjątkiem łysienia dowolnego stopnia.
• Wcześniejszy przeszczep allo-HSCT lub narządu miąższowego.
• Znane ciężkie reakcje nadwrażliwości na przeciwciała (≥ stopnia 3 wg NCI-CTCAE v5.0), anafilaksja w wywiadzie, niekontrolowana astma (tj. 3 lub więcej objawów astmy częściowo kontrolowanej) lub ciężka nadwrażliwość na lek w wywiadzie (np. toksyczne działanie na wątrobę o podłożu immunologicznym, małopłytkowość lub niedokrwistość o podłożu immunologicznym).
• Jest w ciąży lub karmi piersią.
• Inne stany medyczne, które według uznania badacza kolidują z wymaganiami badania pod względem oceny bezpieczeństwa lub skuteczności lub przestrzegania zaleceń dotyczących leczenia. Obejmują one między innymi zaburzenia psychiczne lub zaburzenia związane z nadużywaniem substancji, umiarkowany do dużego płyn opłucnowy/wysięk w sercu/wodobrzusze lub nawracający/oporny na leczenie płyn w jamie opłucnej/wysięk w sercu/wodobrzusze.
• .Osoby z autoprzeciwciałami przeciw receptorowi acetylocholiny (AChR) i autoprzeciwciałami przeciw MuSK w wywiadzie lub w punkcie wyjściowym.
• Pacjenci, u których rozwinęła się AE stopnia 3 lub wyższego o podłożu immunologicznym, której nie można było opanować za pomocą steroidów lub leków immunosupresyjnych, zostaną wykluczeni.