测试抗癌免疫疗法的新组合，Atezolizumab 和 CDX-1127 (Varlilumab) 添加或不添加第三种抗癌药物 Cobimetinib，用于晚期胆道癌
联合 Atezolizumab 和 CDX-1127 (Varlilumab) 联合或不联合 Cobimetinib 治疗既往治疗的不可切除胆道癌的随机 2 期研究
研究概览
地位
条件
详细说明
主要目标：
I. 评估使用 atezolizumab 和 CDX-1127 (varlilumab) 联合使用或不使用考比替尼治疗的不可切除的预治疗胆管癌患者的缓解率 (ORR)。
二。 评估接受 atezolizumab 和 CDX-1127 (varlilumab) 联合治疗的不可切除、预治疗胆管癌患者的无进展生存期 (PFS)，有或没有考比替尼。
次要目标：
I. 评估联合使用 atezolizumab 和 CDX-1127 (varlilumab) 联合或不联合 cobimetinib 治疗不可切除、预先治疗的胆道癌患者的安全性和耐受性。
二。 评估接受 atezolizumab 和 CDX-1127 (varlilumab) 联合治疗的不可切除、预先治疗的胆管癌患者的总生存期 (OS)，有或没有 cobimetinib。
三、 确定组合 atezolizumab 和 CDX-1127 (varlilumab) +/- cobimetinib 对全身和瘤内 T 细胞亚群的影响。
相关目标：
I. 探索 atezolizumab 和 CDX-1127 (varlilumab) +/- cobimetinib 对外周血和肿瘤微环境中局部和全身免疫激活通路、免疫抑制通路和细胞因子/趋化因子信号传导的影响。
二。 评估 atezolizumab 和 CDX-1127 (varlilumab) 在基线和随时间推移的清除率是否与临床结果（ORR、PFS 和 OS）和恶病质的存在相关。
三、 通过监测针对 atezolizumab 和 CDX-1127 (varlilumab) 的抗药抗体 (ADA) 的存在来评估免疫原性。
大纲：患者被随机分配到 2 组中的 1 组。
ARM A：患者在每个周期的第 1-21 天每天一次 (QD) 口服考比替尼 (PO)，在每个周期的第 1 天和第 15 天静脉注射 atezolizumab (IV) 超过 30-60 分钟，在第 90 天接受 varlilumab IV每个周期的第 1 天和第 15 天。 在没有疾病进展或不可接受的毒性的情况下，每 28 天重复一次周期。 患者在基线、治疗期间每 8 周以及治疗结束或进展时接受计算机断层扫描 (CT) 或磁共振成像 (MRI)。 患者还在基线和第 1 周期的第 21 天接受肿瘤活检。 患者还在研究中采集血样。
ARM B：患者在每个周期的第 1 天和第 15 天接受 atezolizumab IV 超过 30-60 分钟，并在每个周期的第 1 天和第 15 天接受 varlilumab IV 超过 90 分钟。 在没有疾病进展或不可接受的毒性的情况下，每 28 天重复一次周期。 患者在基线、治疗期间每 8 周以及治疗结束或进展时接受 CT 或 MRI 检查。 患者还在基线和第 1 周期的第 21 天接受肿瘤活检。 患者还在研究中采集血样。
完成研究治疗后，患者在 30 天后接受随访，然后每 3 个月随访一次，直至死亡、撤回同意或研究结束。
研究类型
注册 (实际的)
阶段
- 阶段2
联系人和位置
学习地点
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Arizona
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Phoenix、Arizona、美国、85054
- Mayo Clinic Hospital in Arizona
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California
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Duarte、California、美国、91010
- City of Hope Comprehensive Cancer Center
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Los Angeles、California、美国、90033
- USC / Norris Comprehensive Cancer Center
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Los Angeles、California、美国、90033
- Los Angeles General Medical Center
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Orange、California、美国、92868
- UC Irvine Health/Chao Family Comprehensive Cancer Center
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Sacramento、California、美国、95817
- University of California Davis Comprehensive Cancer Center
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Colorado
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Aurora、Colorado、美国、80045
- UCHealth University of Colorado Hospital
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Florida
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Aventura、Florida、美国、33180
- UM Sylvester Comprehensive Cancer Center at Aventura
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Coral Gables、Florida、美国、33146
- UM Sylvester Comprehensive Cancer Center at Coral Gables
-
Deerfield Beach、Florida、美国、33442
- UM Sylvester Comprehensive Cancer Center at Deerfield Beach
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Miami、Florida、美国、33136
- University of Miami Miller School of Medicine-Sylvester Cancer Center
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Miami、Florida、美国、33176
- UM Sylvester Comprehensive Cancer Center at Kendall
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Plantation、Florida、美国、33324
- UM Sylvester Comprehensive Cancer Center at Plantation
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Georgia
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Atlanta、Georgia、美国、30308
- Emory University Hospital Midtown
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Atlanta、Georgia、美国、30322
- Emory University Hospital/Winship Cancer Institute
-
Atlanta、Georgia、美国、30342
- Emory Saint Joseph's Hospital
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Illinois
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Chicago、Illinois、美国、60611
- Northwestern University
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Maryland
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Baltimore、Maryland、美国、21287
- Johns Hopkins University/Sidney Kimmel Cancer Center
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-
Minnesota
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Rochester、Minnesota、美国、55905
- Mayo Clinic in Rochester
-
-
New York
-
Buffalo、New York、美国、14263
- Roswell Park Cancer Institute
-
New York、New York、美国、10016
- Laura and Isaac Perlmutter Cancer Center at NYU Langone
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North Carolina
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Winston-Salem、North Carolina、美国、27157
- Wake Forest University Health Sciences
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-
Ohio
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Columbus、Ohio、美国、43210
- Ohio State University Comprehensive Cancer Center
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-
Tennessee
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Nashville、Tennessee、美国、37232
- Vanderbilt University/Ingram Cancer Center
-
-
Texas
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Houston、Texas、美国、77030
- M D Anderson Cancer Center
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San Antonio、Texas、美国、78229
- University of Texas Health Science Center at San Antonio
-
-
Utah
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Salt Lake City、Utah、美国、84112
- Huntsman Cancer Institute/University of Utah
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-
Virginia
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Charlottesville、Virginia、美国、22908
- University of Virginia Cancer Center
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Wisconsin
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Madison、Wisconsin、美国、53792
- University of Wisconsin Carbone Cancer Center - University Hospital
-
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参与标准
资格标准
适合学习的年龄
接受健康志愿者
描述
纳入标准：
经病理证实的胆道癌，既往至少接受过 1 线全身治疗，并且在转移性情况下接受过不超过 2 线的既往治疗（疾病复发 =< 围手术期治疗末次给药后 6 个月/手术日 [以较新者为准]在切除患者中将被视为一线治疗）
- 包括肝内胆管癌 (IHC)、肝外胆管癌 (EHC) 和胆囊癌 (GBC)，但不包括壶腹癌
- 患者必须患有实体瘤反应评估标准 (RECIST) 版本 (v)1.1 可测量的疾病
- 年龄 >= 18 岁。 由于目前没有关于 atezolizumab、cobimetinib 和 CDX-1127 (varlilumab) 在 18 岁以下患者中使用的剂量或不良事件数据，因此儿童被排除在本研究之外
- 东部肿瘤合作组 (ECOG) 表现状态 =< 1 (Karnofsky >= 80%)
- 中性粒细胞绝对计数 >= 1,500/mcL
- 血红蛋白 >= 9.0 克/分升
- 血小板 >= 100,000/mcL
- 总胆红素 =< 1.5 x 机构正常上限 (ULN)（已知患有吉尔伯特病且血清胆红素水平 =< 3 x ULN 的患者可以入组）
- 天冬氨酸氨基转移酶 (AST)（血清谷氨酸草酰乙酸转氨酶 [SGOT]）/丙氨酸氨基转移酶 (ALT)（血清谷氨酸丙酮酸转氨酶 [SGPT]）=< 3 x 机构 ULN
- 血清肌酐 =< 1.5 x 机构 ULN 或
- 肌酐清除率 > 30 mL/min/1.73 对于肌酐水平高于机构正常值的患者，m^2（通过 Cockcroft-Gault 方法计算）
- 白蛋白 >= 3.0 克/分升
- 凝血酶原时间 (PT)/活化部分凝血活酶时间 (aPTT) =< 1.5 x ULN（这仅适用于未接受抗凝治疗的患者；接受抗凝治疗的患者，如低分子肝素或华法林，应在稳定的剂量）
- 肌酸激酶 (CK)/肌酸磷酸激酶 (CPK) < 5 x ULN
- 室内空气的氧饱和度 >= 92%
- 左心室射血分数 > 50%
- 在 6 个月内接受有效抗逆转录病毒治疗且病毒载量检测不到的人类免疫缺陷病毒 (HIV) 感染患者有资格参加该试验
- 对于有慢性乙型肝炎病毒 (HBV) 感染证据的患者，如果有指征，HBV 病毒载量必须在抑制治疗时检测不到
- 有丙型肝炎病毒（HCV）感染史的患者必须经过治疗和治愈。 对于目前正在接受治疗的 HCV 感染患者，如果他们的 HCV 病毒载量无法检测到，则他们符合条件
- 患者必须愿意接受 2 套核心针活检。 如果可能，活检部位应不同于用于可测量疾病/RECIST 测量的部位，但这不是强制性的
- 患者的估计预期寿命必须超过 3 个月
- 患者必须能够吞服药片
- 患者在眼科检查时不应有视网膜病变的证据；或神经感觉性视网膜脱离、视网膜静脉阻塞 (RVO) 或新生血管性黄斑变性
- atezolizumab、cobimetinib 和 CDX-1127 (varlilumab) 对发育中的人类胎儿的影响尚不清楚。 出于这个原因，有生育能力的女性和男性必须同意在研究开始前、研究参与期间和最后一次服用阿替利珠单抗后 5 个月采取充分的避孕措施（激素或屏障避孕法；禁欲） . 如果女性在她或她的伴侣参与这项研究时怀孕或怀疑自己怀孕，她应该立即通知她的治疗医生。 接受本方案治疗或登记的男性还必须同意在研究前、研究参与期间以及完成 atezolizumab、cobimetinib 和 CDX-1127 (varlilumab) 给药后 5 个月（150 天）使用充分的避孕措施
- 能够理解并愿意签署书面知情同意书
排除标准：
- 在过去 5 年内接受过同种异体骨髓移植或在任何时候接受过实体器官移植的患者
在进入研究前 4 周内（亚硝基脲类或丝裂霉素 C 为 6 周）接受过化疗或放疗的患者，或因提前 4 周以上给药而导致的不良事件（脱发或神经病变除外）尚未恢复的患者。 但是，允许使用以下疗法：
- 激素替代疗法或口服避孕药
- 随机化前 1 周以上的草药治疗（用作抗癌治疗的草药治疗必须在随机化前至少 1 周停止）
- 随机分组前 2 周以上骨转移的姑息性放疗
先前使用抗 CTLA-4、抗 PD-1 或抗 PD-L1 或其他免疫检查点抑制剂治疗性抗体或通路靶向药物进行治疗，但以下情况除外：
- 之前仅接受过 durvalumab（抗 PD-L1）作为一线药物联合吉西他滨和顺铂（TOPAZ-1 方案 [NCT03875235]）的患者符合条件。
- 之前仅接受过 pembrolizumab（抗 PD-1）作为一线药物联合吉西他滨和顺铂（KEYNOTE-966 方案 [NCT04003636]）的患者符合条件。
- 先前使用 MEK 或 ERK 抑制剂治疗
- 随机化前 4 周内使用任何其他研究药物治疗
- 随机分组前 6 周内使用全身免疫刺激剂（包括但不限于干扰素 [IFN]-α 或白细胞介素 [IL]-2）进行治疗
接受全身免疫抑制药物治疗（包括但不限于强的松（> 10 mg）、环磷酰胺、他克莫司、西罗莫司、硫唑嘌呤、甲氨蝶呤、沙利度胺和抗肿瘤坏死因子 [抗 TNF] 药物）随机化
- 接受过急性、低剂量、全身性免疫抑制药物（例如，一次剂量的地塞米松治疗恶心）的患者可以入组
- 允许对直立性低血压或肾上腺皮质功能不全的患者使用生理剂量的全身皮质类固醇和盐皮质激素（例如氟氢可的松）
- 由于全身吸收低，允许使用局部和吸入皮质类固醇
- 因症状性高钙血症而接受双膦酸盐治疗的患者。 允许出于其他原因（例如骨转移或骨质疏松症）使用双膦酸盐治疗
- 经批准的靶向治疗（例如 FGFR 融合患者有资格在第 3 线环境中接受研究治疗）。 患者必须在入组前接受体细胞突变检测（组织或液体）
- 有临床意义的腹水（检查时可触及，过去 3 个月穿刺和/或有症状）
排除已知原发性中枢神经系统 (CNS) 恶性肿瘤或有症状的 CNS 转移的患者，但以下情况除外：
如果满足上面列出的所有标准以及以下条件，则可以招募无症状的 CNS 转移患者：
- 放射学证明在完成 CNS 导向治疗后有所改善，并且没有证据表明在完成 CNS 导向治疗和筛选放射学研究之间存在中间进展
- 随机分组前 28 天内未进行立体定向放射或全脑放射
- 筛选 CNS 放射学研究 >= 放射治疗完成后 4 周和皮质类固醇停止后 >= 2 周
- 中枢神经系统 (CNS) 定向治疗后 3 个月的后续脑成像显示没有进展的证据
- 恶性肠梗阻史
- 对中国仓鼠卵巢细胞产品、嵌合、人源化或其他重组人抗体或融合蛋白有严重过敏、过敏或其他超敏反应史
- 归因于与 atezolizumab、cobimetinib 或 CDX-1127 (varlilumab) 具有相似化学或生物成分的化合物的过敏反应史
接受任何被认为是 CYP3A 的中度至强抑制剂或诱导剂的药物或物质并且无法转换为可将相互作用可能性降至最低的替代药物的患者将不符合资格。 cobimetinib 与强 CYP3A4 抑制剂的共同给药可显着增加 cobimetinib 全身暴露（例如 伊曲康唑使血清全身 cobimetinib 暴露增加 6.7 倍）。 另一方面，cobimetinib 与强 CYP3A 诱导剂共同给药可能会使 cobimetinib 全身暴露减少 80% 以上，从而降低其疗效。 由于这些药物的列表不断变化，因此定期查阅经常更新的列表非常重要，例如 http://medicine.iupui.edu/clinpharm/ddis/； 诸如 Physicians' Desk Reference 之类的医学参考文本也可能提供此信息。 作为登记/知情同意程序的一部分，将告知患者与其他药物相互作用的风险，以及如果需要开新药或患者正在考虑使用新的非处方药或草药产品
- 允许服用 CYP3A 轻度抑制剂或诱导剂的患者
患有已知有临床意义的肝病的患者，包括活动性病毒性肝炎、酒精性肝炎或其他肝炎；肝硬化;脂肪肝;和遗传性肝病。
- 过去或已解决乙型肝炎感染（定义为乙型肝炎表面抗原 [HBsAg] 检测阴性和抗 HBc [乙型肝炎核心抗原抗体] 抗体检测阳性）的患者符合条件。
- 仅当聚合酶链反应 (PCR) 对 HCV 核糖核酸 (RNA) 呈阴性时，丙型肝炎病毒 (HCV) 抗体呈阳性的患者才有资格
接受过全身性自身免疫性疾病免疫抑制治疗的患者，包括但不限于系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎、炎症性肠病、与抗磷脂综合征相关的血管血栓形成、韦格纳肉芽肿病、干燥综合征、多发性硬化症、血管炎或肾小球肾炎最近 2 年。
- 有自身免疫性内分泌疾病病史并接受稳定剂量的生理激素替代治疗的患者可能符合条件。
- 接受稳定胰岛素治疗的 1 型糖尿病患者可能符合条件。
患有湿疹、银屑病、慢性单纯性白癜风的患者仅具有皮肤病学表现（例如，银屑病关节炎患者将被排除在外），但前提是他们满足以下条件：
- 银屑病患者必须进行基线眼科检查以排除眼部表现
- 皮疹必须覆盖不到 10% 的体表面积 (BSA)
- 疾病在基线得到很好的控制，只需要低效局部类固醇（例如氢化可的松 2.5%、丁酸氢化可的松 0.1%、氟轻松 0.01%、地奈德 0.05%、丙酸阿氯米松 0.05%）
- 在过去 12 个月内没有基础疾病的急性恶化（不需要补骨脂素加紫外线 A 辐射 [PUVA]、甲氨蝶呤、类视黄醇、生物制剂、口服神经钙蛋白抑制剂；高效或口服类固醇）
- 任何时候有格林-巴利综合征或重症肌无力病史的患者均不符合资格
- 特发性肺纤维化病史、肺炎（包括药源性肺炎）、机化性肺炎（即闭塞性细支气管炎、隐源性机化性肺炎等），或胸部计算机断层扫描 (CT) 扫描筛查活动性肺炎的证据。 允许在辐射场（纤维化）中有放射性肺炎病史
- 患有活动性结核病 (TB) 的患者被排除在外
- 随机分组前 4 周内发生严重感染，包括但不限于因感染并发症、菌血症或严重肺炎住院
- 随机分组前 2 周内出现感染体征或症状
- 随机分组前 2 周内接受过口服或静脉内 (IV) 抗生素治疗
- 接受预防性/抑制性抗生素的患者将不符合资格
- 随机分组前 28 天内进行过大手术或预计在研究过程中需要大手术
在随机分组前 4 周内或预期在研究期间需要这种活的减毒疫苗以及最后一剂 atezolizumab 后最多 5 个月内接种减毒活疫苗。
- 只应在流感季节（大约十月至三月）接种流感疫苗。 患者在随机分组前 4 周内或研究期间的任何时间不得接种减毒活流感疫苗。
- 2019 年冠状病毒病 (COVID-19) 疫苗接种不是排他性的，但应至少在研究开始前 7 天接种
- 患有精神疾病/社交情况会限制对研究要求的依从性的患者
- 孕妇被排除在本研究之外，因为一种或多种研究药物具有潜在的致畸或流产作用。 由于母亲使用阿替利珠单抗、考比替尼和 CDX-1127 (varlilumab) 治疗继发于哺乳婴儿的不良事件存在未知但潜在的风险，因此如果母亲接受阿替利珠单抗、考比替尼和 CDX-1127 治疗，应停止母乳喂养1127（瓦利鲁玛）
- 由于静脉血栓栓塞的风险增加，在与 cobimetinib 同时给药时使用含炔雌醇的口服避孕药的患者被排除在外
有临床显着心功能不全病史的患者，包括：
- 左心室射血分数 (LVEF) 低于机构正常下限 (LLN) 或低于 50%，以较低者为准
- 当前不稳定型心绞痛
- 当前纽约心脏协会 2 级或更高级别的症状性充血性心力衰竭 (CHF)
- 未控制的高血压 >= 2 级（有高血压病史的患者使用抗高血压药控制到 =< 1 级是合格的）。
- 不受控制的心律失常
- 心肌梗塞、严重/不稳定型心绞痛、有症状的慢性心力衰竭 (CHF)、脑血管意外或过去 6 个月内的短暂性脑缺血发作
- 心脏毒性药物治疗史
学习计划
研究是如何设计的？
设计细节
- 主要用途：治疗
- 分配：随机化
- 介入模型：并行分配
- 屏蔽：无（打开标签）
武器和干预
参与者组/臂 |
干预/治疗 |
|---|---|
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实验性的：A 组（cobimetinib、atezolizumab、varlilumab）
患者在每个周期的第 1-21 天接受 cobimetinib PO QD，在每个周期的第 1 天和第 15 天接受 atezolizumab IV 超过 30-60 分钟，在每个周期的第 1 天和第 15 天接受 varlilumab IV 超过 90 分钟。
在没有疾病进展或不可接受的毒性的情况下，每 28 天重复一次周期。
患者在基线、治疗期间每 8 周以及治疗结束或进展时接受 CT 或 MRI 检查。
患者还在基线和第 1 周期的第 21 天接受肿瘤活检。
患者还在研究中采集血样。
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进行核磁共振
其他名称：
进行肿瘤活检
其他名称：
进行血液样本采集
其他名称：
进行 CT 扫描
其他名称：
鉴于IV
其他名称：
给定采购订单
其他名称：
鉴于IV
其他名称：
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实验性的：B 组（atezolizumab、varlilumab）
患者在每个周期的第 1 天和第 15 天接受 atezolizumab IV 超过 30-60 分钟，并在每个周期的第 1 天和第 15 天接受 varlilumab IV 超过 90 分钟。
在没有疾病进展或不可接受的毒性的情况下，每 28 天重复一次周期。
患者在基线、治疗期间每 8 周以及治疗结束或进展时接受 CT 或 MRI 检查。
患者还在基线和第 1 周期的第 21 天接受肿瘤活检。
患者还在研究中采集血样。
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进行核磁共振
其他名称：
进行肿瘤活检
其他名称：
进行血液样本采集
其他名称：
进行 CT 扫描
其他名称：
鉴于IV
其他名称：
鉴于IV
其他名称：
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研究衡量的是什么？
主要结果指标
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
|---|---|---|
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经历回应的参与者人数
大体时间：长达2年
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响应被定义为使用实体瘤（RECIST）V1.1标准的完全反应（CR）或部分反应（所有病变的消失）或部分反应（PR）（> =靶标病变之和30％）。
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长达2年
|
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无进展生存期（PFS）的持续时间
大体时间：长达2年
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从入学日期到肿瘤进展的日期（> = = = 20％的目标病变之和增加20％，可衡量的v1.1或因任何原因而导致的任何原因，至少接受一剂分配的研究方案的参与者，recist v1.1或死亡是任何原因引起的，可测量的增加或新病变的出现）的时间。
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长达2年
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次要结果测量
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
|---|---|---|
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经历3年级，4和5年级不良事件的参与者人数
大体时间：长达2年
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由不良事件的常见术语标准定义，版本5.0。
将报告参与者经历的最高成绩。
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长达2年
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总生存期（OS）的持续时间
大体时间：长达2年
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从入学日期到死亡时间或审查日期的时间（撤回同意的参与者已被审查到撤回之日，并且仍在进行后续的参与者进行审查，直到上次联系日期。）
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长达2年
|
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T细胞种群的变化
大体时间：基线长达2年
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基线到治疗后CD8+ T细胞的密度变化。
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基线长达2年
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间隙率的变化
大体时间：6周
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分析一段时间内药物在体内的活性，包括吸收药物，分布在体内，定位于组织中并排泄的过程。
该变化将从治疗前至2剂治疗后进行评估。
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6周
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用治疗的抗药物抗体量
大体时间：长达2年
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分析药物在受试者中引起免疫反应（体液和/或细胞介导的）的能力的分析
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长达2年
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其他结果措施
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
|---|---|---|
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肿瘤微环境调节和免疫反应
大体时间：长达2年
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免疫变量将在图和摘要统计数据中检查，以表征分布，识别数据中的异常值和其他潜在问题。
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长达2年
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合作者和调查者
调查人员
- 首席研究员：Nilofer S Azad、JHU Sidney Kimmel Comprehensive Cancer Center LAO
研究记录日期
研究主要日期
学习开始 (实际的)
初级完成 (实际的)
研究完成 (估计的)
研究注册日期
首次提交
首先提交符合 QC 标准的
首次发布 (实际的)
研究记录更新
最后更新发布 (实际的)
上次提交的符合 QC 标准的更新
最后验证
更多信息
与本研究相关的术语
其他相关的 MeSH 术语
其他研究编号
- NCI-2021-06445 (注册表标识符：CTRP (Clinical Trial Reporting Program))
- UM1CA186691 (美国 NIH 拨款/合同)
- ETCTN10476
- 10476 (其他标识符：CTEP)
计划个人参与者数据 (IPD)
计划共享个人参与者数据 (IPD)？
IPD 计划说明
药物和器械信息、研究文件
研究美国 FDA 监管的药品
研究美国 FDA 监管的设备产品
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