Testowanie nowej kombinacji przeciwnowotworowych terapii immunologicznych, atezolizumabu i CDX-1127 (warlilumab) z dodatkiem lub bez dodatku trzeciego leku przeciwnowotworowego, kobimetynibu, w zaawansowanym stadium raka dróg żółciowych

Kryteria przyjęcia:

• Rak dróg żółciowych potwierdzony patologicznie, po co najmniej 1 linii leczenia systemowego i nie więcej niż 2 liniach leczenia z powodu przerzutów (nawrót choroby =< 6 miesięcy od ostatniej dawki leczenia okołooperacyjnego/dzień operacji [ w zależności od tego, co jest nowsze] u pacjentów po resekcji będzie uważane za pierwszą linię terapii)

  • Obejmuje wewnątrzwątrobowego raka dróg żółciowych (IHC), zewnątrzwątrobowego raka dróg żółciowych (EHC) i raka pęcherzyka żółciowego (GBC), ale nie raki ampułkowe Vatera
• Pacjenci muszą mieć mierzalną chorobę według kryteriów oceny odpowiedzi w guzach litych (RECIST) wersja (v) 1.1
• Wiek >= 18 lat. Ponieważ obecnie nie są dostępne żadne dane dotyczące dawkowania ani działań niepożądanych dotyczących stosowania atezolizumabu, kobimetynibu i CDX-1127 (warlilumab) u pacjentów w wieku < 18 lat, dzieci są wyłączone z tego badania
• Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 1 (Karnofsky >= 80%)
• Bezwzględna liczba neutrofili >= 1500/ml
• Hemoglobina >= 9,0 g/dl
• Płytki >= 100 000/ml
• Bilirubina całkowita =< 1,5 x górna granica normy (GGN) w danej placówce (Pacjenci ze stwierdzoną chorobą Gilberta, u których stężenie bilirubiny w surowicy =< 3 x GGN mogą zostać włączeni)
• Aminotransferaza asparaginianowa (AST) (transaminaza glutaminowo-szczawiooctowa w surowicy [SGOT])/aminotransferaza alaninowa (ALT) (transaminaza glutaminowo-pirogronianowa w surowicy [SGPT]) =< 3 x ULN w placówce
• Stężenie kreatyniny w surowicy =< 1,5 x ULN w placówce OR
• Klirens kreatyniny > 30 ml/min/1,73 m^2 (obliczone metodą Cockcrofta-Gaulta) dla pacjentów ze stężeniem kreatyniny powyżej normy w placówce
• Albumina >= 3,0 g/dl
• Czas protrombinowy (PT)/czas częściowej tromboplastyny ​​​​po aktywacji (aPTT) = < 1,5 x GGN (Dotyczy to tylko pacjentów, którzy nie otrzymują terapeutycznych leków przeciwzakrzepowych; pacjenci otrzymujący terapeutyczne leki przeciwzakrzepowe, takie jak heparyna drobnocząsteczkowa lub warfaryna, powinni być na stabilna dawka)
• Kinaza kreatynowa (CK)/fosfokinaza kreatynowa (CPK) < 5 x GGN
• Nasycenie tlenem >= 92% w powietrzu pokojowym
• Frakcja wyrzutowa lewej komory > 50%
• Pacjenci zakażeni ludzkim wirusem upośledzenia odporności (HIV) poddawani skutecznej terapii przeciwretrowirusowej z niewykrywalnym mianem wirusa w ciągu 6 miesięcy kwalifikują się do tego badania
• W przypadku pacjentów z objawami przewlekłego zakażenia wirusem zapalenia wątroby typu B (HBV) miano wirusa HBV musi być niewykrywalne podczas leczenia supresyjnego, jeśli jest to wskazane
• Pacjenci z zakażeniem wirusem zapalenia wątroby typu C (HCV) w wywiadzie musieli być leczeni i wyleczeni. Pacjenci z zakażeniem HCV, którzy są obecnie w trakcie leczenia, kwalifikują się, jeśli mają niewykrywalne miano wirusa HCV
• Pacjenci muszą wyrazić chęć poddania się 2 zestawom biopsji gruboigłowych. Jeśli to możliwe, miejsca biopsji powinny być inne niż te używane do pomiarów mierzalnej choroby/RECIST, ale nie jest to obowiązkowe
• Szacunkowa oczekiwana długość życia pacjentów musi przekraczać 3 miesiące
• Pacjenci muszą być w stanie połykać tabletki
• Pacjenci nie powinni wykazywać patologii siatkówki w badaniu okulistycznym; lub neurosensoryczne odwarstwienie siatkówki, niedrożność żyły siatkówki (RVO) lub neowaskularne zwyrodnienie plamki żółtej
• Wpływ atezolizumabu, kobimetynibu i CDX-1127 (varlilumab) na rozwijający się ludzki płód jest nieznany. Z tego powodu kobiety w wieku rozrodczym i mężczyźni muszą wyrazić zgodę na stosowanie odpowiedniej antykoncepcji (hormonalnej lub barierowej metody antykoncepcji; abstynencja) przed włączeniem do badania, przez cały czas trwania badania i 5 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki atezolizumabu . Jeśli kobieta zajdzie w ciążę lub podejrzewa, że ​​jest w ciąży podczas udziału w tym badaniu, powinna natychmiast poinformować o tym swojego lekarza prowadzącego. Mężczyźni leczeni lub włączeni do tego protokołu muszą również wyrazić zgodę na stosowanie odpowiedniej antykoncepcji przed badaniem, przez cały czas udziału w badaniu i 5 miesięcy (150 dni) po zakończeniu podawania atezolizumabu, kobimetynibu i CDX-1127 (varlilumab)
• Zdolność zrozumienia i gotowość do podpisania pisemnego dokumentu świadomej zgody

Kryteria wyłączenia:

• Pacjenci po allogenicznym przeszczepieniu szpiku kostnego w ciągu ostatnich 5 lat lub po przeszczepieniu narządu miąższowego w jakimkolwiek momencie

• Pacjenci, którzy przeszli chemioterapię lub radioterapię w ciągu 4 tygodni (6 tygodni w przypadku nitrozomocznika lub mitomycyny C) przed włączeniem do badania lub ci, którzy nie wyzdrowieli po zdarzeniach niepożądanych (innych niż łysienie lub neuropatia) spowodowanych lekami podanymi ponad 4 tygodnie wcześniej. Dozwolone są jednak następujące terapie:

  • Hormonalna terapia zastępcza lub doustne środki antykoncepcyjne
  • Terapia ziołowa > 1 tydzień przed randomizacją (leczenie ziołowe przeznaczone jako terapia przeciwnowotworowa musi zostać przerwane co najmniej 1 tydzień przed randomizacją)
  • Radioterapia paliatywna przerzutów do kości > 2 tygodnie przed randomizacją

• Wcześniejsze leczenie przeciwciałami anty-CTLA-4, anty-PD-1 lub anty-PD-L1 lub innymi terapeutycznymi inhibitorami immunologicznego punktu kontrolnego lub czynnikami ukierunkowanymi na szlak z następującymi wyjątkami:

  • Kwalifikują się pacjenci, którzy otrzymywali wcześniej durwalumab (anty-PD-L1) jako część pierwszego rzutu w skojarzeniu z gemcytabiną i cisplatyną (schemat TOPAZ-1 [NCT03875235]).
  • Kwalifikują się pacjenci, którzy otrzymywali wcześniej pembrolizumab (anty-PD-1) jako część pierwszego rzutu w skojarzeniu z gemcytabiną i cisplatyną (schemat KEYNOTE-966 [NCT04003636]).
• Wcześniejsze leczenie inhibitorami MEK lub ERK
• Leczenie jakimkolwiek innym badanym lekiem w ciągu 4 tygodni przed randomizacją
• Leczenie ogólnoustrojowymi środkami immunostymulującymi (w tym między innymi interferonem [IFN]-alfa lub interleukiną [IL]-2) w ciągu 6 tygodni przed randomizacją

• Leczenie ogólnoustrojowymi lekami immunosupresyjnymi (w tym między innymi prednizonem (> 10 mg), cyklofosfamidem, takrolimusem, syrolimusem, azatiopryną, metotreksatem, talidomidem i czynnikami martwicy nowotworów [anty-TNF]) w ciągu 2 tygodni przed randomizacja

  • Pacjenci, którzy otrzymali doraźnie, małe dawki ogólnoustrojowych leków immunosupresyjnych (np. jednorazową dawkę deksametazonu na nudności), mogą zostać włączeni do badania.
  • Dozwolone jest stosowanie fizjologicznych dawek ogólnoustrojowych kortykosteroidów i mineralokortykoidów (np. fludrokortyzonu) u pacjentów z niedociśnieniem ortostatycznym lub niedoczynnością kory nadnerczy
  • Stosowanie miejscowych i wziewnych kortykosteroidów jest dozwolone ze względu na małe wchłanianie ogólnoustrojowe
• Pacjenci przyjmujący terapię bisfosfonianami z powodu objawowej hiperkalcemii. Dozwolone jest stosowanie terapii bisfosfonianami z innych przyczyn (np. przerzuty do kości lub osteoporoza).
• Obecność mutacji dającej się zastosować terapeutycznie z zatwierdzoną terapią celowaną (np. Pacjenci z fuzją FGFR kwalifikują się do badanej terapii w 3. linii). Pacjent musi przejść test mutacji somatycznych (tkankowy lub płynny) przed włączeniem do badania
• Klinicznie istotne wodobrzusze (wyczuwalne podczas badania, paracenteza w ciągu ostatnich 3 miesięcy i/lub objawowe)

• Pacjenci z rozpoznanym pierwotnym nowotworem ośrodkowego układu nerwowego (OUN) lub objawowymi przerzutami do OUN są wykluczeni z następujących wyjątków:

  • Pacjenci z bezobjawowymi leczonymi przerzutami do OUN mogą zostać włączeni do badania, pod warunkiem spełnienia wszystkich wymienionych powyżej kryteriów, a także:

    • Radiograficzne wykazanie poprawy po zakończeniu terapii ukierunkowanej na OUN i brak dowodów na przejściowy postęp między zakończeniem terapii ukierunkowanej na OUN a przesiewowym badaniem radiograficznym
    • Brak promieniowania stereotaktycznego lub promieniowania całego mózgu w ciągu 28 dni przed randomizacją
    • Przesiewowe badanie radiologiczne OUN >= 4 tyg. od zakończenia radioterapii i >= 2 tyg. od odstawienia kortykosteroidów
    • Kontrolne obrazowanie mózgu 3 miesiące po terapii ukierunkowanej na ośrodkowy układ nerwowy (OUN) nie wykazuje oznak progresji
• Historia złośliwej niedrożności jelit
• Historia ciężkich reakcji alergicznych, anafilaktycznych lub innych reakcji nadwrażliwości na produkty z komórek jajnika chomika chińskiego, chimeryczne, humanizowane lub inne rekombinowane ludzkie przeciwciała lub białka fuzyjne
• Historia reakcji alergicznych przypisywanych związkom o składzie chemicznym lub biologicznym podobnym do atezolizumabu, kobimetynibu lub CDX-1127 (warlilumab)

• Pacjenci otrzymujący jakiekolwiek leki lub substancje uważane za umiarkowane do silnych inhibitory lub induktory CYP3A i niebędący w stanie przejść na alternatywę, która minimalizuje potencjalne interakcje, nie będą się kwalifikować. Jednoczesne podawanie kobimetynibu z silnym inhibitorem CYP3A4 może znacznie zwiększyć ogólnoustrojową ekspozycję na kobimetynib (np. itrakonazol zwiększał ogólnoustrojową ekspozycję na kobimetynib w surowicy 6,7-krotnie). Z drugiej strony, jednoczesne podawanie kobimetynibu z silnym induktorem CYP3A może zmniejszyć ogólnoustrojową ekspozycję na kobimetynib o ponad 80%, zmniejszając tym samym jego skuteczność. Ponieważ listy tych agentów stale się zmieniają, ważne jest, aby regularnie przeglądać często aktualizowaną listę, taką jak http://medicine.iupui.edu/clinpharm/ddis/; medyczne teksty referencyjne, takie jak Physicians' Desk Reference, mogą również zawierać te informacje. W ramach procedury rejestracji/świadomej zgody pacjent zostanie poinformowany o ryzyku interakcji z innymi lekami oraz o tym, co należy zrobić, jeśli konieczne jest przepisanie nowych leków lub jeśli pacjent rozważa nowy lek dostępny bez recepty lub produkt ziołowy

  • Pacjenci stosujący łagodne inhibitory lub induktory CYP3A są dopuszczeni

• Pacjenci ze znaną klinicznie istotną chorobą wątroby, w tym aktywnym wirusowym, alkoholowym lub innym zapaleniem wątroby; marskość; tłusta wątroba; i dziedziczna choroba wątroby.

  • Kwalifikują się pacjenci z przebytym lub wyleczonym zakażeniem wirusem zapalenia wątroby typu B (zdefiniowanym jako posiadający ujemny wynik testu na obecność antygenu powierzchniowego wirusa zapalenia wątroby typu B [HBsAg] i dodatni wynik testu na obecność przeciwciał anty-HBc [przeciwciało przeciwko antygenowi rdzeniowemu zapalenia wątroby typu B]) kwalifikują się.
  • Pacjenci z pozytywnym wynikiem na obecność przeciwciał przeciwko wirusowi zapalenia wątroby typu C (HCV) kwalifikują się tylko wtedy, gdy reakcja łańcuchowa polimerazy (PCR) jest ujemna na obecność kwasu rybonukleinowego (RNA) HCV

• Pacjenci, którzy otrzymywali leczenie immunosupresyjne z powodu układowej choroby autoimmunologicznej, w tym między innymi tocznia rumieniowatego układowego, reumatoidalnego zapalenia stawów, nieswoistego zapalenia jelit, zakrzepicy naczyń związanej z zespołem antyfosfolipidowym, ziarniniakowatości Wegenera, zespołu Sjögrena, stwardnienia rozsianego, zapalenia naczyń lub kłębuszkowego zapalenia nerek w obrębie ostatnie 2 lata.

  • Pacjenci z autoimmunologicznymi zaburzeniami endokrynologicznymi w wywiadzie, otrzymujący stabilne dawki fizjologicznej hormonalnej terapii zastępczej, mogą się kwalifikować.
  • Pacjenci z kontrolowaną cukrzycą typu 1, otrzymujący stabilną insulinę, mogą się kwalifikować.

  • Pacjenci z egzemą, łuszczycą, liszajem przewlekłym i bielactwem nabytym wyłącznie z objawami dermatologicznymi (np. pacjenci z łuszczycowym zapaleniem stawów byliby wykluczeni), jeśli spełniają następujące warunki:

    • Pacjenci z łuszczycą muszą mieć podstawowe badanie okulistyczne, aby wykluczyć objawy oczne
    • Wysypka musi pokrywać mniej niż 10% powierzchni ciała (BSA)
    • Choroba jest dobrze kontrolowana na początku leczenia i wymaga jedynie miejscowych steroidów o małej sile działania (np. hydrokortyzon 2,5%, maślan hydrokortyzonu 0,1%, fluocinolon 0,01%, dezonid 0,05%, dipropionian alklometazonu 0,05%)
    • Brak ostrych zaostrzeń choroby podstawowej w ciągu ostatnich 12 miesięcy (niewymagające psoralenu i promieniowania ultrafioletowego A [PUVA], metotreksatu, retinoidów, leków biologicznych, doustnych inhibitorów kalcyneuryny; silnych lub doustnych steroidów)
  • Pacjenci z historią zespołu Guillain-Barre lub myasthenia gravis w dowolnym momencie nie będą kwalifikować się
• Historia idiopatycznego włóknienia płuc, zapalenia płuc (w tym polekowego), organizującego się zapalenia płuc (tj. zarostowego zapalenia oskrzelików, kryptogennego organizującego się zapalenia płuc itp.) Dozwolona jest historia popromiennego zapalenia płuc w polu napromieniania (zwłóknienie).
• Pacjenci z czynną gruźlicą (TB) są wykluczeni
• Ciężkie infekcje w ciągu 4 tygodni przed randomizacją, w tym między innymi hospitalizacja z powodu powikłań infekcji, bakteriemii lub ciężkiego zapalenia płuc
• Oznaki lub objawy zakażenia w ciągu 2 tygodni przed randomizacją
• Otrzymywali antybiotyki doustnie lub dożylnie (IV) w ciągu 2 tygodni przed randomizacją
• Pacjenci otrzymujący antybiotyki profilaktyczne/supresyjne nie będą się kwalifikować
• Poważny zabieg chirurgiczny w ciągu 28 dni przed randomizacją lub przewidywanie konieczności przeprowadzenia dużego zabiegu chirurgicznego w trakcie badania

• Podanie żywej, atenuowanej szczepionki w ciągu 4 tygodni przed randomizacją lub przewidywanie, że taka żywa, atenuowana szczepionka będzie wymagana w trakcie badania i do 5 miesięcy po ostatniej dawce atezolizumabu.

  • Szczepienie przeciw grypie powinno być wykonywane wyłącznie w sezonie zachorowań na grypę (w przybliżeniu od października do marca). Pacjenci nie mogą otrzymać żywej, atenuowanej szczepionki przeciw grypie w ciągu 4 tygodni przed randomizacją lub w jakimkolwiek momencie badania.
  • Szczepienie przeciwko chorobie koronawirusowej 2019 (COVID-19) nie wyklucza, ale należy je podać co najmniej 7 dni przed rozpoczęciem badania
• Pacjenci z chorobami psychicznymi/sytuacjami społecznymi, które ograniczają zgodność z wymogami badania
• Kobiety w ciąży są wykluczone z tego badania, ponieważ jeden lub więcej badanych środków ma potencjalne działanie teratogenne lub poronne. Ponieważ istnieje nieznane, ale potencjalne ryzyko działań niepożądanych u niemowląt karmionych piersią wtórnych do leczenia matki atezolizumabem, kobimetynibem i CDX-1127 (warlilumabem), należy przerwać karmienie piersią, jeśli matka jest leczona atezolizumabem, kobimetynibem i CDX-1127. 1127 (warlilumab)
• Pacjenci stosujący doustne środki antykoncepcyjne zawierające etynyloestradiol podczas jednoczesnego stosowania z kobimetynibem są wykluczeni z powodu zwiększonego ryzyka żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej

• Pacjenci z klinicznie istotnymi zaburzeniami czynności serca w wywiadzie, w tym:

  • Frakcja wyrzutowa lewej komory (LVEF) poniżej dolnej granicy normy (DGN) lub poniżej 50%, w zależności od tego, która wartość jest niższa
  • Obecna niestabilna dławica piersiowa
  • Obecna objawowa zastoinowa niewydolność serca (CHF) klasy 2 lub wyższej wg New York Heart Association
  • Niekontrolowane nadciśnienie >= 2. stopnia (pacjenci z nadciśnieniem kontrolowanym lekami przeciwnadciśnieniowymi w wywiadzie do =< stopnia 1. kwalifikują się).
  • Niekontrolowane arytmie
  • Zawał mięśnia sercowego, ciężka/niestabilna dławica piersiowa, objawowa przewlekła niewydolność serca (CHF), incydent naczyniowo-mózgowy lub przemijający napad niedokrwienny w ciągu ostatnich 6 miesięcy
  • Historia leczenia środkami kardiotoksycznymi