Testen van een nieuwe combinatie van immuuntherapieën tegen kanker, Atezolizumab en CDX-1127 (Varlilumab) met of zonder toevoeging van een derde geneesmiddel tegen kanker, cobimetinib, voor galwegkanker in een gevorderd stadium

Inclusiecriteria:

• Pathologisch bevestigde galwegkanker, na ten minste 1 eerdere regel systemische therapie te hebben gekregen en niet meer dan 2 eerdere behandelingslijnen te hebben gekregen in de gemetastaseerde setting (herhaling van de ziekte =< 6 maanden vanaf de laatste dosis peri-operatieve therapie/dag van de operatie [ wat meer recent is] bij gereseceerde patiënten zal worden beschouwd als de eerste therapielijn)

  • Omvat intrahepatisch cholangiocarcinoom (IHC), extrahepatisch cholangiocarcinoom (EHC) en galblaascarcinoom (GBC), maar geen ampulla van Vater-kankers
• Patiënten moeten een meetbare ziekte hebben volgens Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) versie (v)1.1
• Leeftijd >= 18 jaar. Omdat er momenteel geen gegevens over dosering of bijwerkingen beschikbaar zijn over het gebruik van atezolizumab, cobimetinib en CDX-1127 (varlilumab) bij patiënten < 18 jaar, zijn kinderen uitgesloten van deze studie
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatus =< 1 (Karnofsky >= 80%)
• Absoluut aantal neutrofielen >= 1.500/mcl
• Hemoglobine >= 9,0 g/dl
• Bloedplaatjes >= 100.000/mL
• Totaal bilirubine =< 1,5 x institutionele bovengrens van normaal (ULN) (Patiënten met bekende ziekte van Gilbert die serumbilirubinespiegel =< 3 x ULN kunnen worden ingeschreven)
• Aspartaataminotransferase (AST) (serum glutaminezuuroxaalazijnzuurtransaminase [SGOT])/alanineaminotransferase (ALT) (serum glutaminezuurpyruvaattransaminase [SGPT]) =< 3 x institutionele ULN
• Serumcreatinine =< 1,5 x institutionele ULN OR
• Creatinineklaring > 30 ml/min/1,73 m ^ 2 (berekend met de Cockcroft-Gault-methode) voor patiënten met creatininewaarden boven de institutionele norm
• Albumine >= 3,0 g/dL
• Protrombinetijd (PT)/geactiveerde partiële tromboplastinetijd (aPTT) =< 1,5 x ULN (Dit is alleen van toepassing op patiënten die geen therapeutische antistolling krijgen; patiënten die therapeutische antistolling krijgen, zoals heparine met laag molecuulgewicht of warfarine, moeten een stabiele dosis)
• Creatinekinase (CK)/creatinefosfokinase (CPK) < 5 x ULN
• Zuurstofverzadiging >= 92% op kamerlucht
• Linkerventrikelejectiefractie > 50%
• Met humaan immunodeficiëntievirus (hiv) geïnfecteerde patiënten die binnen 6 maanden een effectieve antiretrovirale therapie ondergaan met een niet-detecteerbare virale belasting, komen in aanmerking voor deze studie
• Voor patiënten met tekenen van een chronische infectie met het hepatitis B-virus (HBV), moet de HBV-virale belasting ondetecteerbaar zijn bij onderdrukkende therapie, indien geïndiceerd
• Patiënten met een voorgeschiedenis van infectie met het hepatitis C-virus (HCV) moeten zijn behandeld en genezen. Patiënten met een HCV-infectie die momenteel worden behandeld, komen in aanmerking als ze een niet-detecteerbare HCV-virale lading hebben
• Patiënten moeten bereid zijn om 2 sets kernnaaldbiopten te ondergaan. Indien mogelijk moeten biopsieplaatsen anders zijn dan die gebruikt voor meetbare ziekte/RECIST-metingen, maar dit is niet verplicht
• Patiënten moeten een geschatte levensverwachting hebben van meer dan 3 maanden
• Patiënten moeten pillen kunnen slikken
• Patiënten mogen bij oogheelkundig onderzoek geen bewijs hebben van netvliespathologie; of neurosensorische netvliesloslating, retinale veneuze occlusie (RVO) of neovasculaire maculaire degeneratie
• De effecten van atezolizumab, cobimetinib en CDX-1127 (varlilumab) op de zich ontwikkelende menselijke foetus zijn onbekend. Om deze reden moeten vrouwen in de vruchtbare leeftijd en mannen instemmen met het gebruik van adequate anticonceptie (hormonale of barrièremethode voor anticonceptie; onthouding) voorafgaand aan deelname aan het onderzoek, voor de duur van deelname aan het onderzoek en 5 maanden na de laatste dosis atezolizumab . Als een vrouw zwanger wordt of vermoedt dat ze zwanger is terwijl zij of haar partner aan dit onderzoek deelneemt, dient zij haar behandelend arts hiervan onmiddellijk op de hoogte te stellen. Mannen die volgens dit protocol worden behandeld of ingeschreven, moeten ook instemmen met het gebruik van adequate anticonceptie voorafgaand aan het onderzoek, voor de duur van deelname aan het onderzoek en 5 maanden (150 dagen) na voltooiing van de toediening van atezolizumab, cobimetinib en CDX-1127 (varlilumab).
• Het vermogen om te begrijpen en de bereidheid om een ​​schriftelijk geïnformeerd toestemmingsdocument te ondertekenen

Uitsluitingscriteria:

• Patiënten met een eerdere allogene beenmergtransplantatie in de afgelopen 5 jaar of een eerdere solide-orgaantransplantatie op enig moment

• Patiënten die chemotherapie of radiotherapie hebben ondergaan binnen 4 weken (6 weken voor nitrosourea of ​​mitomycine C) voorafgaand aan deelname aan de studie of patiënten die niet zijn hersteld van bijwerkingen (anders dan alopecia of neuropathie) als gevolg van middelen die meer dan 4 weken eerder zijn toegediend. Wel zijn de volgende therapieën toegestaan:

  • Hormoonvervangende therapie of orale anticonceptiva
  • Kruidentherapie > 1 week voorafgaand aan randomisatie (kruidentherapie bedoeld als antikankertherapie moet minimaal 1 week voorafgaand aan randomisatie worden gestaakt)
  • Palliatieve radiotherapie voor botmetastasen > 2 weken voorafgaand aan randomisatie

• Voorafgaande behandeling met anti-CTLA-4, anti-PD-1 of anti-PD-L1 of andere therapeutische antilichamen die de immuuncheckpointremmer of pathway-targeting-agentia zijn, met de volgende uitzonderingen:

  • Patiënten die eerder alleen durvalumab (anti-PD-L1) hebben gekregen als onderdeel van de eerste lijn in combinatie met gemcitabine en cisplatine (TOPAZ-1-regime [NCT03875235]) komen in aanmerking.
  • Patiënten die eerder alleen pembrolizumab (anti-PD-1) hebben gekregen als onderdeel van de eerste lijn in combinatie met gemcitabine en cisplatine (KEYNOTE-966-regime [NCT04003636]) komen in aanmerking.
• Voorafgaande behandeling met MEK- of ERK-remmers
• Behandeling met een ander onderzoeksmiddel binnen 4 weken voorafgaand aan randomisatie
• Behandeling met systemische immunostimulerende middelen (inclusief, maar niet beperkt tot, interferon [IFN]-alfa of interleukine [IL]-2) binnen 6 weken voorafgaand aan randomisatie

• Behandeling met systemische immunosuppressiva (waaronder, maar niet beperkt tot, prednison (> 10 mg), cyclofosfamide, tacrolimus, sirolimus, azathioprine, methotrexaat, thalidomide en middelen tegen tumornecrosefactor [anti-TNF]) binnen 2 weken voorafgaand aan randomisatie

  • Patiënten die acute, laaggedoseerde, systemische immunosuppressieve medicatie hebben gekregen (bijv. een eenmalige dosis dexamethason voor misselijkheid) kunnen worden ingeschreven
  • Het gebruik van fysiologische doses van systemische corticosteroïden en mineralocorticoïden (bijv. Fludrocortison) voor patiënten met orthostatische hypotensie of bijnierschorsinsufficiëntie is toegestaan
  • Het gebruik van topische en inhalatiecorticosteroïden is toegestaan ​​vanwege de lage systemische absorptie
• Patiënten die bisfosfonaattherapie gebruiken voor symptomatische hypercalciëmie. Gebruik van bisfosfonaattherapie om andere redenen (bijvoorbeeld botmetastase of osteoporose) is toegestaan
• Aanwezigheid van therapeutisch uitvoerbare mutatie met goedgekeurde gerichte therapie (bijv. FGFR-fusiepatiënten komen in aanmerking voor studietherapie in de 3e lijns setting). De patiënt moet voorafgaand aan de inschrijving een somatische mutatietest (weefsel of vloeistof) ondergaan hebben
• Klinisch significante ascites (voelbaar bij onderzoek, paracentese in de afgelopen 3 maanden en/of symptomatisch)

• Patiënten met een bekende maligniteit van het primaire centrale zenuwstelsel (CZS) of symptomatische CZS-metastasen zijn uitgesloten, met de volgende uitzonderingen:

  • Patiënten met asymptomatisch behandelde CZS-metastasen kunnen worden ingeschreven, op voorwaarde dat aan alle bovengenoemde criteria wordt voldaan, evenals aan de volgende:

    • Radiografische demonstratie van verbetering na voltooiing van CZS-gerichte therapie en geen bewijs van tussentijdse progressie tussen de voltooiing van CZS-gerichte therapie en de screening radiografische studie
    • Geen stereotactische bestraling of bestraling van de gehele hersenen binnen 28 dagen voorafgaand aan randomisatie
    • Screening CZS radiografisch onderzoek >= 4 weken na voltooiing van radiotherapie en >= 2 weken na stopzetting van corticosteroïden
    • Follow-up beeldvorming van de hersenen 3 maanden na op het centrale zenuwstelsel (CZS) gerichte therapie toont geen bewijs van progressie
• Geschiedenis van kwaadaardige darmobstructie
• Geschiedenis van ernstige allergische, anafylactische of andere overgevoeligheidsreacties op ovariumcelproducten van de Chinese hamster, chimere, gehumaniseerde of andere recombinante menselijke antilichamen of fusie-eiwitten
• Geschiedenis van allergische reacties toegeschreven aan verbindingen met een vergelijkbare chemische of biologische samenstelling als atezolizumab, cobimetinib of CDX-1127 (varlilumab)

• Patiënten die medicijnen of stoffen krijgen die worden beschouwd als matige tot sterke remmers of inductoren van CYP3A en niet in staat zijn om over te schakelen naar een alternatief dat het interactiepotentieel minimaliseert, komen niet in aanmerking. Gelijktijdige toediening van cobimetinib met een sterke CYP3A4-remmer kan de systemische blootstelling aan cobimetinib aanzienlijk verhogen (bijv. itraconazol verhoogde de systemische serumblootstelling aan cobimetinib met een factor 6,7). Aan de andere kant kan gelijktijdige toediening van cobimetinib met een sterke CYP3A-inductor de systemische blootstelling aan cobimetinib met meer dan 80% verminderen, waardoor de werkzaamheid afneemt. Omdat de lijsten van deze middelen voortdurend veranderen, is het belangrijk om regelmatig een regelmatig bijgewerkte lijst te raadplegen, zoals http://medicine.iupui.edu/clinpharm/ddis/; medische referentieteksten zoals de Physicians' Desk Reference kunnen deze informatie ook verschaffen. Als onderdeel van de procedures voor inschrijving/geïnformeerde toestemming zal de patiënt worden voorgelicht over het risico van interacties met andere middelen, en wat te doen als nieuwe medicijnen moeten worden voorgeschreven of als de patiënt een nieuw zelfzorggeneesmiddel overweegt of kruiden product

  • Patiënten die lichte remmers of inductoren van CYP3A gebruiken, zijn toegestaan

• Patiënten met een bekende klinisch significante leverziekte, waaronder actieve virale, alcoholische of andere hepatitis; cirrose; vette lever; en erfelijke leverziekte.

  • Patiënten met een vroegere of verdwenen hepatitis B-infectie (gedefinieerd als een negatieve hepatitis B-oppervlakteantigeentest [HBsAg] en een positieve anti-HBc [antilichaam tegen hepatitis B-kernantigeen] antilichaamtest) komen in aanmerking.
  • Patiënten die positief zijn voor antilichamen tegen het hepatitis C-virus (HCV) komen alleen in aanmerking als de polymerasekettingreactie (PCR) negatief is voor HCV-ribonucleïnezuur (RNA)

• Patiënten die een immunosuppressieve behandeling hebben gekregen voor systemische auto-immuunziekte, waaronder, maar niet beperkt tot, systemische lupus erythematosus, reumatoïde artritis, inflammatoire darmziekte, vasculaire trombose geassocieerd met antifosfolipidensyndroom, Wegener-granulomatose, Sjögren-syndroom, multiple sclerose, vasculitis of glomerulonefritis binnen de laatste 2 jaar.

  • Patiënten met een voorgeschiedenis van auto-immune endocriene stoornissen die stabiele doses fysiologische hormoonvervanging krijgen, kunnen in aanmerking komen.
  • Patiënten met gecontroleerde diabetes mellitus type 1 op een stabiel insulineregime kunnen in aanmerking komen.

  • Patiënten met eczeem, psoriasis, lichen simplex chronicus of vitiligo met alleen dermatologische manifestaties (bijv. patiënten met artritis psoriatica zouden worden uitgesloten) zijn toegestaan ​​op voorwaarde dat ze aan de volgende voorwaarden voldoen:

    • Patiënten met psoriasis moeten bij aanvang een oogheelkundig onderzoek ondergaan om oculaire manifestaties uit te sluiten
    • Uitslag moet minder dan 10% van het lichaamsoppervlak (BSA) bedekken
    • De ziekte is bij aanvang goed onder controle en vereist alleen lokale steroïden met een lage potentie (bijv. Hydrocortison 2,5%, hydrocortisonbutyraat 0,1%, fluocinolon 0,01%, desonide 0,05%, alclometasondipropionaat 0,05%)
    • Geen acute exacerbaties van onderliggende aandoening in de afgelopen 12 maanden (geen behoefte aan psoraleen plus ultraviolet A-straling [PUVA], methotrexaat, retinoïden, biologische middelen, orale calcineurineremmers; hoge potentie of orale steroïden)
  • Patiënten met een voorgeschiedenis van Guillain-Barre-syndroom of myasthenia gravis op enig moment komen niet in aanmerking
• Geschiedenis van idiopathische longfibrose, pneumonitis (inclusief door geneesmiddelen veroorzaakte), organiserende pneumonie (d.w.z. bronchiolitis obliterans, cryptogene organiserende pneumonie, enz.) Geschiedenis van stralingspneumonitis in het stralingsveld (fibrose) is toegestaan
• Patiënten met actieve tuberculose (tbc) zijn uitgesloten
• Ernstige infecties binnen 4 weken voorafgaand aan randomisatie, inclusief maar niet beperkt tot ziekenhuisopname voor complicaties van infectie, bacteriëmie of ernstige longontsteking
• Tekenen of symptomen van infectie binnen 2 weken voorafgaand aan randomisatie
• Ontvangen orale of intraveneuze (IV) antibiotica binnen 2 weken voorafgaand aan randomisatie
• Patiënten die profylactische/onderdrukkende antibiotica krijgen, komen niet in aanmerking
• Grote chirurgische ingreep binnen 28 dagen voorafgaand aan randomisatie of anticipatie op de noodzaak van een grote chirurgische ingreep in de loop van het onderzoek

• Toediening van een levend, verzwakt vaccin binnen 4 weken vóór randomisatie of anticipatie dat een dergelijk levend, verzwakt vaccin nodig zal zijn tijdens de studie en tot 5 maanden na de laatste dosis atezolizumab.

  • Influenzavaccinatie mag alleen tijdens het griepseizoen worden gegeven (ongeveer oktober tot maart). Patiënten mogen geen levend, verzwakt griepvaccin krijgen binnen 4 weken voorafgaand aan randomisatie of op enig moment tijdens het onderzoek.
  • Vaccinatie tegen coronavirusziekte 2019 (COVID-19) is niet exclusief, maar moet ten minste 7 dagen voor aanvang van de studie worden toegediend
• Patiënten met psychiatrische aandoeningen/sociale situaties die de naleving van de studievereisten zouden beperken
• Zwangere vrouwen zijn uitgesloten van deze studie omdat een of meer studiemiddelen mogelijk teratogene of abortieve effecten hebben. Omdat er een onbekend maar potentieel risico is op bijwerkingen bij zuigelingen die secundair zijn aan de behandeling van de moeder met atezolizumab, cobimetinib en CDX-1127 (varlilumab), moet de borstvoeding worden gestaakt als de moeder wordt behandeld met atezolizumab, cobimetinib en CDX- 1127 (varlilumab)
• Patiënten die ethinylestradiol-bevattende orale anticonceptiva gebruiken bij gelijktijdige toediening met cobimetinib, zijn uitgesloten vanwege een verhoogd risico op veneuze trombo-embolie.

• Patiënten met een voorgeschiedenis van klinisch significante cardiale disfunctie, waaronder de volgende:

  • Linkerventrikel-ejectiefractie (LVEF) onder de institutionele ondergrens van normaal (LLN) of onder 50%, afhankelijk van welke lager is
  • Huidige onstabiele angina pectoris
  • Huidige symptomatische congestief hartfalen (CHF) van New York Heart Association klasse 2 of hoger
  • Ongecontroleerde hypertensie >= graad 2 (patiënten met een voorgeschiedenis van hypertensie onder controle gebracht met antihypertensiva tot =< graad 1 komen in aanmerking).
  • Ongecontroleerde aritmieën
  • Myocardinfarct, ernstige/onstabiele angina pectoris, symptomatisch chronisch hartfalen (CHF), cerebrovasculair accident of TIA in de afgelopen 6 maanden
  • Geschiedenis van behandeling met cardiotoxische middelen