Afprøvning af en ny kombination af anti-cancer immunterapi, Atezolizumab og CDX-1127 (Varlilumab) med eller uden tilføjelse af et tredje anti-cancer lægemiddel, Cobimetinib, for avanceret stadie galdevejskræft

Inklusionskriterier:

• Patologisk bekræftet galdevejskræft, efter at have modtaget mindst 1 tidligere linje af systemisk terapi og ikke modtaget mere end 2 tidligere linjer med terapi i metastaserende omgivelser (sygdomstilbagefald =< 6 måneder fra sidste dosis af perioperativ terapi/operationsdag [ alt efter hvad der er nyere] hos resekerede patienter vil blive betragtet som den første behandlingslinje)

  • Inkluderer intrahepatisk cholangiocarcinom (IHC), ekstrahepatisk cholangiocarcinom (EHC) og galdeblærecarcinom (GBC), men ikke Ampulla of Vater cancer.
• Patienter skal have målbar sygdom ved responsevalueringskriterier i solide tumorer (RECIST) version (v)1.1
• Alder >= 18 år. Da der i øjeblikket ikke er tilgængelige data om dosering eller bivirkninger vedrørende brugen af ​​atezolizumab, cobimetinib og CDX-1127 (varlilumab) til patienter < 18 år, er børn udelukket fra denne undersøgelse
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus =< 1 (Karnofsky >= 80 %)
• Absolut neutrofiltal >= 1.500/mcL
• Hæmoglobin >= 9,0 g/dl
• Blodplader >= 100.000/mcL
• Total bilirubin =< 1,5 x institutionel øvre normalgrænse (ULN) (patienter med kendt Gilbert-sygdom, som har serumbilirubinniveau =< 3 x ULN, kan tilmeldes)
• Aspartataminotransferase (AST) (serumglutamin-oxaloeddikesyretransaminase [SGOT])/alaninaminotransferase (ALT) (serumglutaminsyre-pyrodruesyretransaminase [SGPT]) =< 3 x institutionel ULN
• Serumkreatinin =< 1,5 x institutionel ULN ELLER
• Kreatininclearance > 30 ml/min/1,73 m^2 (beregnet ved Cockcroft-Gault-metoden) for patienter med kreatininniveauer over institutionelle normale
• Albumin >= 3,0 g/dL
• Protrombintid (PT)/aktiveret partiel tromboplastintid (aPTT) =< 1,5 x ULN (dette gælder kun for patienter, der ikke får terapeutisk antikoagulering; patienter, der får terapeutisk antikoagulering, såsom lavmolekylært heparin eller warfarin, bør være på en stabil dosis)
• Kreatinkinase (CK)/kreatinphosphokinase (CPK) < 5 x ULN
• Iltmætning >= 92 % på rumluft
• Venstre ventrikel ejektionsfraktion > 50 %
• Humant immundefektvirus (HIV)-inficerede patienter i effektiv antiretroviral behandling med upåviselig viral belastning inden for 6 måneder er kvalificerede til dette forsøg
• For patienter med tegn på kronisk hepatitis B-virus (HBV)-infektion skal HBV-virusmængden være uopdagelig ved suppressiv behandling, hvis indiceret
• Patienter med en historie med hepatitis C-virus (HCV)-infektion skal være blevet behandlet og helbredt. For patienter med HCV-infektion, som i øjeblikket er i behandling, er de berettigede, hvis de har en upåviselig HCV-virusbelastning
• Patienter skal være villige til at gennemgå 2 sæt kernenålebiopsier. Hvis det er muligt, bør biopsisteder være anderledes end dem, der bruges til målbare sygdoms-/RECIST-målinger, men dette er ikke obligatorisk
• Patienter skal have en forventet forventet levetid på mere end 3 måneder
• Patienter skal kunne sluge piller
• Patienter bør ikke have tegn på retinal patologi ved oftalmologisk undersøgelse; eller neurosensorisk nethindeløsning, retinal veneokklusion (RVO) eller neovaskulær makuladegeneration
• Virkningerne af atezolizumab, cobimetinib og CDX-1127 (varlilumab) på det udviklende menneskelige foster er ukendt. Af denne grund skal kvinder i den fødedygtige alder og mænd være enige om at bruge passende prævention (hormonel prævention eller barrieremetode til prævention; abstinens) før studiestart, så længe undersøgelsesdeltagelsen varer, og 5 måneder efter den sidste dosis atezolizumab . Hvis en kvinde bliver gravid eller har mistanke om, at hun er gravid, mens hun eller hendes partner deltager i denne undersøgelse, skal hun straks informere sin behandlende læge. Mænd, der er behandlet eller tilmeldt denne protokol, skal også acceptere at bruge passende prævention før undersøgelsen, så længe undersøgelsesdeltagelsen varer, og 5 måneder (150 dage) efter afslutning af atezolizumab, cobimetinib og CDX-1127 (varlilumab) administration
• Evne til at forstå og villighed til at underskrive et skriftligt informeret samtykkedokument

Ekskluderingskriterier:

• Patienter med tidligere allogen knoglemarvstransplantation inden for de seneste 5 år eller tidligere solid organtransplantation på et hvilket som helst tidspunkt

• Patienter, der har fået kemoterapi eller strålebehandling inden for 4 uger (6 uger for nitrosoureas eller mitomycin C), før de gik ind i undersøgelsen, eller patienter, der ikke er kommet sig over bivirkninger (andre end alopeci eller neuropati) på grund af midler administreret mere end 4 uger tidligere. Følgende terapier er dog tilladt:

  • Hormonerstatningsterapi eller orale præventionsmidler
  • Urtebehandling > 1 uge før randomisering (urtebehandling beregnet som kræftbehandling skal seponeres mindst 1 uge før randomisering)
  • Palliativ strålebehandling for knoglemetastaser > 2 uger før randomisering

• Forudgående behandling med anti-CTLA-4, anti-PD-1 eller anti-PD-L1 eller andre terapeutiske antistoffer med immuncheckpoint-hæmmere eller pathway-targeting-midler med følgende undtagelser:

  • Patienter, der kun har modtaget tidligere durvalumab (anti-PD-L1) som en del af førstelinje i kombination med gemcitabin og cisplatin (TOPAZ-1-regime [NCT03875235]) er kvalificerede.
  • Patienter, der kun har modtaget tidligere pembrolizumab (anti-PD-1) som en del af førstelinje i kombination med gemcitabin og cisplatin (KEYNOTE-966 regime [NCT04003636]) er kvalificerede.
• Forudgående behandling med MEK- eller ERK-hæmmere
• Behandling med ethvert andet forsøgsmiddel inden for 4 uger før randomisering
• Behandling med systemiske immunstimulerende midler (herunder, men ikke begrænset til, interferon [IFN]-alfa eller interleukin [IL]-2) inden for 6 uger før randomisering

• Behandling med systemisk immunsuppressiv medicin (herunder, men ikke begrænset til, prednison (> 10 mg), cyclophosphamid, tacrolimus, sirolimus, azathioprin, methotrexat, thalidomid og antitumornekrosefaktor [anti-TNF]-midler) inden for 2 uger før randomisering

  • Patienter, der har modtaget akut, lavdosis, systemisk immunsuppressiv medicin (f.eks. en engangsdosis af dexamethason mod kvalme) kan tilmeldes
  • Anvendelse af fysiologiske doser af systemiske kortikosteroider og mineralokortikoider (f.eks. fludrocortison) til patienter med ortostatisk hypotension eller binyrebarkinsufficiens er tilladt
  • Brug af topikale og inhalerede kortikosteroider er tilladt på grund af lav systemisk absorption
• Patienter, der tager bisfosfonatbehandling for symptomatisk hypercalcæmi. Brug af bisfosfonatbehandling af andre årsager (f.eks. knoglemetastaser eller osteoporose) er tilladt
• Tilstedeværelse af terapeutisk handlingsdygtig mutation med godkendt målrettet terapi (f. FGFR-fusionspatienter er berettiget til undersøgelsesterapi i 3. linje indstilling). Patienten skal have modtaget somatisk mutationstest (væv eller væske) før indskrivning
• Klinisk signifikant ascites (håndgribelig ved undersøgelse, paracentese inden for de sidste 3 måneder og/eller symptomatisk)

• Patienter med kendt malignitet i det primære centralnervesystem (CNS) eller symptomatiske CNS-metastaser er udelukket med følgende undtagelser:

  • Patienter med asymptomatisk behandlede CNS-metastaser kan tilmeldes, forudsat at alle ovennævnte kriterier er opfyldt samt følgende:

    • Radiografisk demonstration af forbedring efter afslutningen af ​​CNS-styret terapi og ingen tegn på midlertidig progression mellem afslutningen af ​​CNS-styret terapi og screening-radiografisk undersøgelse
    • Ingen stereotaktisk stråling eller helhjernestråling inden for 28 dage før randomisering
    • Screening CNS radiografisk undersøgelse >= 4 uger fra afslutning af strålebehandling og >= 2 uger fra seponering af kortikosteroider
    • Opfølgende hjernebilleddannelse 3 måneder efter centralnervesystem (CNS)-styret behandling viser ingen tegn på progression
• Anamnese med ondartet tarmobstruktion
• Anamnese med alvorlige allergiske, anafylaktiske eller andre overfølsomhedsreaktioner over for kinesisk hamster-ovariecelleprodukter, kimære, humaniserede eller andre rekombinante humane antistoffer eller fusionsproteiner
• Anamnese med allergiske reaktioner tilskrevet forbindelser med lignende kemisk eller biologisk sammensætning som atezolizumab, cobimetinib eller CDX-1127 (varlilumab)

• Patienter, der får medicin eller stoffer, der anses for moderate til stærke hæmmere eller inducere af CYP3A, og som ikke er i stand til at skifte til et alternativ, der minimerer interaktionspotentialet, vil ikke være berettigede. Samtidig administration af cobimetinib og en stærk CYP3A4-hæmmer kan øge den systemiske eksponering for cobimetinib betydeligt (f. itraconazol øgede serum systemisk cobimetinib eksponering med 6,7 gange). På den anden side kan samtidig administration af cobimetinib og en stærk CYP3A-inducer reducere den systemiske eksponering af cobimetinib med mere end 80 % og dermed reducere dets effektivitet. Fordi listerne over disse midler konstant ændrer sig, er det vigtigt regelmæssigt at konsultere en hyppigt opdateret liste såsom http://medicine.iupui.edu/clinpharm/ddis/; medicinske referencetekster såsom Lægernes Desk Reference kan også give disse oplysninger. Som en del af procedurerne for tilmelding/informeret samtykke vil patienten blive vejledt om risikoen for interaktioner med andre midler, og hvad man skal gøre, hvis der skal ordineres ny medicin, eller hvis patienten overvejer en ny håndkøbsmedicin eller urteprodukt

  • Patienter på milde hæmmere eller inducere af CYP3A er tilladt

• Patienter med en kendt klinisk signifikant leversygdom, herunder aktiv viral, alkoholisk eller anden hepatitis; skrumpelever; fed lever; og arvelig leversygdom.

  • Patienter med tidligere eller løst hepatitis B-infektion (defineret som at have en negativ hepatitis B overfladeantigen [HBsAg] test og en positiv anti-HBc [antistof mod hepatitis B kerne antigen] antistoftest) er kvalificerede.
  • Patienter, der er positive for hepatitis C-virus (HCV)-antistof, er kun kvalificerede, hvis polymerasekædereaktion (PCR) er negativ for HCV-ribonukleinsyre (RNA)

• Patienter, der har modtaget immunsuppressiv behandling for systemisk autoimmun sygdom, herunder, men ikke begrænset til, systemisk lupus erythematosus, reumatoid arthritis, inflammatorisk tarmsygdom, vaskulær trombose forbundet med antiphospholipid syndrom, Wegeners granulomatose, Sjogrens syndrom, multipel skleritis, eller glomeron skleritis. de sidste 2 år.

  • Patienter med tidligere autoimmune endokrine lidelser på stabile doser af fysiologisk hormonerstatning kan være berettigede.
  • Patienter med kontrolleret type 1-diabetes mellitus på et stabilt insulinregime kan være berettigede.

  • Patienter med eksem, psoriasis, lichen simplex chronicus af vitiligo med kun dermatologiske manifestationer (f.eks. vil patienter med psoriasisgigt blive udelukket) er tilladt, forudsat at de opfylder følgende betingelser:

    • Patienter med psoriasis skal have en baseline oftalmologisk undersøgelse for at udelukke okulære manifestationer
    • Udslæt skal dække mindre end 10 % af kropsoverfladen (BSA)
    • Sygdommen er velkontrolleret ved baseline og kræver kun topikale steroider med lav styrke (f.eks. hydrocortison 2,5 %, hydrocortisonbutyrat 0,1 %, fluocinolon 0,01 %, desonid 0,05 %, alclometasondipropionat 0,05 %)
    • Ingen akutte eksacerbationer af den underliggende tilstand inden for de sidste 12 måneder (kræver ikke psoralen plus ultraviolet A-stråling [PUVA], methotrexat, retinoider, biologiske midler, orale calcineurinhæmmere; høj styrke eller orale steroider)
  • Patienter med historie Guillain-Barre syndrom eller myasthenia gravis på noget tidspunkt vil ikke være berettiget
• Anamnese med idiopatisk lungefibrose, lungebetændelse (herunder lægemiddelinduceret), organiserende lungebetændelse (dvs. bronchiolitis obliterans, kryptogene organiserende lungebetændelse osv.) eller tegn på aktiv lungebetændelse ved screening af brysttomografi (CT) scanning. Anamnese med strålingspneumonitis i strålefeltet (fibrose) er tilladt
• Patienter med aktiv tuberkulose (TB) er udelukket
• Alvorlige infektioner inden for 4 uger før randomisering, herunder, men ikke begrænset til, hospitalsindlæggelse for komplikationer af infektion, bakteriemi eller svær lungebetændelse
• Tegn eller symptomer på infektion inden for 2 uger før randomisering
• Modtog oral eller intravenøs (IV) antibiotika inden for 2 uger før randomisering
• Patienter, der får profylaktisk/suppressiv antibiotika, vil ikke være berettiget
• Større kirurgisk indgreb inden for 28 dage før randomisering eller forventning om behov for et større kirurgisk indgreb i løbet af undersøgelsen

• Administration af en levende, svækket vaccine inden for 4 uger før randomisering eller forventning om, at en sådan levende, svækket vaccine vil være påkrævet under undersøgelsen og op til 5 måneder efter den sidste dosis atezolizumab.

  • Influenzavaccination bør kun gives i influenzasæsonen (ca. oktober til marts). Patienter må ikke modtage levende, svækket influenzavaccine inden for 4 uger før randomisering eller på noget tidspunkt under undersøgelsen.
  • Coronavirus sygdom 2019 (COVID-19) vaccination er ikke udelukkende, men bør administreres mindst 7 dage før studiestart
• Patienter med psykiatrisk sygdom/sociale situationer, der ville begrænse overholdelse af studiekrav
• Gravide kvinder er udelukket fra denne undersøgelse, fordi et eller flere undersøgelsesmidler har potentiale for teratogene eller abortfremkaldende virkninger. Da der er en ukendt, men potentiel risiko for bivirkninger hos ammende spædbørn sekundært til behandling af moderen med atezolizumab, cobimetinib og CDX-1127 (varlilumab), bør amning afbrydes, hvis moderen behandles med atezolizumab, cobimetinib og CDX- 1127 (varlilumab)
• Patienter, der bruger ethinylestradiolholdige orale præventionsmidler, når de administreres samtidig med cobimetinib, er udelukket på grund af øget risiko for venøs tromboemboli

• Patienter med en historie med klinisk signifikant hjertedysfunktion, herunder følgende:

  • Venstre ventrikulær ejektionsfraktion (LVEF) under institutionel nedre normalgrænse (LLN) eller under 50 %, alt efter hvad der er lavere
  • Aktuel ustabil angina
  • Aktuel symptomatisk kongestiv hjerteinsufficiens (CHF) af New York Heart Association klasse 2 eller højere
  • Ukontrolleret hypertension >= grad 2 (patienter med tidligere hypertension kontrolleret med antihypertensiva til =< grad 1 er kvalificerede).
  • Ukontrollerede arytmier
  • Myokardieinfarkt, svær/ustabil angina, symptomatisk kronisk hjertesvigt (CHF), cerebrovaskulær ulykke eller forbigående iskæmisk anfald inden for de foregående 6 måneder
  • Anamnese med behandling med kardiotoksiske midler