진행성 담도암에 대해 세 번째 항암제인 코비메티닙을 추가하거나 추가하지 않은 항암 면역 요법인 아테졸리주맙과 CDX-1127(Varlilumab)의 새로운 조합 테스트

포함 기준:

• 병리학적으로 확인된 담도암으로 이전에 최소 1차의 전신 요법을 받았고 전이성 환경에서 이전에 2차 이하의 요법을 받았습니다(질병 재발 = 수술 전후 요법의 마지막 용량으로부터 6개월 미만/수술일 [ 더 최근 것] 절제된 환자의 경우 치료의 첫 번째 라인으로 간주됨)

  • 간내 담관암종(IHC), 간외 담관암종(EHC) 및 담낭 암종(GBC)을 포함하지만 바터 암풀라암은 포함하지 않음
• 환자는 RECIST(Response Evaluation Criteria in Solid Tumors) 버전(v)1.1에 따라 측정 가능한 질병이 있어야 합니다.
• 나이 >= 18세. 18세 미만 환자의 아테졸리주맙, 코비메티닙 및 CDX-1127(바릴루맙) 사용에 대한 투여량 또는 부작용 데이터가 현재 없기 때문에 소아는 이 연구에서 제외됩니다.
• Eastern Cooperative Oncology Group(ECOG) 수행 상태 =< 1(Karnofsky >= 80%)
• 절대 호중구 수 >= 1,500/mcL
• 헤모글로빈 >= 9.0g/dl
• 혈소판 >= 100,000/mcL
• 총 빌리루빈 =< 1.5 x 제도적 정상 상한치(ULN)(혈청 빌리루빈 수치가 < 3 x ULN인 알려진 길버트병 환자가 등록될 수 있음)
• Aspartate aminotransferase(AST)(serum glutamic oxaloacetic transaminase[SGOT])/alanine aminotransferase(ALT)(serum glutamic pyruvic transaminase[SGPT]) =< 3 x 기관 ULN
• 혈청 크레아티닌 =< 1.5 x 기관 ULN 또는
• 크레아티닌 청소율 > 30mL/분/1.73 m^2(Cockcroft-Gault 방법으로 계산) 크레아티닌 수치가 기관 정상보다 높은 환자의 경우
• 알부민 >= 3.0g/dL
• 프로트롬빈 시간(PT)/활성 부분 트롬보플라스틴 시간(aPTT) =< 1.5 x ULN 안정적인 복용량)
• 크레아틴 키나아제(CK)/크레아틴 포스포키나아제(CPK) < 5 x ULN
• 실내 공기의 산소 포화도 >= 92%
• 좌심실 박출률 > 50%
• 6개월 이내에 감지할 수 없는 바이러스 부하로 효과적인 항레트로바이러스 요법을 받고 있는 인간 면역결핍 바이러스(HIV) 감염 환자는 이 시험에 적합합니다.
• 만성 B형 간염 바이러스(HBV) 감염의 증거가 있는 환자의 경우, 필요한 경우 억제 요법으로 HBV 바이러스 부하를 감지할 수 없어야 합니다.
• C형 간염 바이러스(HCV) 감염 병력이 있는 환자는 치료를 받고 치료를 받아야 합니다. 현재 치료 중인 HCV 감염 환자의 경우, 검출할 수 없는 HCV 바이러스 부하가 있는 경우 자격이 있습니다.
• 환자는 2세트의 코어 바늘 생검을 받을 의향이 있어야 합니다. 가능한 경우 생검 부위는 측정 가능한 질병/RECIST 측정에 사용되는 부위와 달라야 하지만 필수 사항은 아닙니다.
• 환자는 예상 수명이 3개월 이상이어야 합니다.
• 환자는 알약을 삼킬 수 있어야 합니다.
• 환자는 안과 검사에서 망막 병리의 증거가 없어야 합니다. 또는 신경감각 망막박리, 망막정맥폐쇄(RVO) 또는 신생혈관황반변성
• 발달 중인 인간 태아에 대한 아테졸리주맙, 코비메티닙 및 CDX-1127(바릴루맙)의 효과는 알려져 있지 않습니다. 이러한 이유로, 가임 여성과 남성은 연구 참여 전, 연구 참여 기간 동안, 그리고 아테졸리주맙의 마지막 투여 후 5개월 동안 적절한 피임법(호르몬 또는 장벽 피임 방법, 금욕)을 사용하는 데 동의해야 합니다. . 여성이 자신 또는 파트너가 이 연구에 참여하는 동안 임신했거나 임신이 의심되는 경우 즉시 담당 의사에게 알려야 합니다. 이 프로토콜에서 치료를 받거나 등록한 남성은 또한 연구 전, 연구 참여 기간 동안, 그리고 아테졸리주맙, 코비메티닙 및 CDX-1127(바릴루맙) 투여 완료 후 5개월(150일) 동안 적절한 피임법을 사용하는 데 동의해야 합니다.
• 서면 동의서에 서명할 의사와 이해 능력

제외 기준:

• 지난 5년 이내에 이전에 동종 골수 이식을 받았거나 어느 시점에서나 이전에 고형 장기 이식을 받은 환자

• 연구 참여 전 4주 이내에(니트로소우레아 또는 미토마이신 C의 경우 6주) 화학 요법 또는 방사선 요법을 받은 환자 또는 4주보다 먼저 투여된 제제로 인해 부작용(탈모 또는 신경병증 제외)이 회복되지 않은 환자. 그러나 다음 치료법은 허용됩니다.

  • 호르몬 대체 요법 또는 경구 피임약
  • 약초 요법 > 무작위 배정 1주 전(항암 요법을 위한 약초 요법은 무작위 배정 최소 1주 전에 중단해야 함)
  • 뼈 전이에 대한 완화 방사선 요법 > 무작위화 2주 전

• 다음을 제외하고 항-CTLA-4, 항-PD-1 또는 항-PD-L1 또는 기타 면역 관문 억제제 치료 항체 또는 경로 표적 제제를 사용한 사전 치료:

  • 이전에 젬시타빈 및 시스플라틴(TOPAZ-1 요법[NCT03875235])과 병용한 1차 치료의 일부로 더발루맙(항-PD-L1)만 받은 적이 있는 환자가 적합합니다.
  • 이전에 젬시타빈 및 시스플라틴(KEYNOTE-966 요법 [NCT04003636])과 함께 1차 치료의 일부로 펨브롤리주맙(항-PD-1)만 받은 적이 있는 환자가 대상입니다.
• MEK 또는 ERK 억제제로 사전 치료
• 무작위화 전 4주 이내에 임의의 다른 연구용 제제로의 치료
• 무작위화 전 6주 이내에 전신 면역자극제(인터페론[IFN]-알파 또는 인터루킨[IL]-2를 포함하나 이에 국한되지 않음)로 치료

• 전신 면역억제제(프레드니손(> 10mg), 시클로포스파미드, 타크로리무스, 시롤리무스, 아자티오프린, 메토트렉세이트, 탈리도마이드 및 항종양 괴사 인자[항-TNF] 제제를 포함하되 이에 국한되지 않음)로 치료 무작위화

  • 급성, 저용량, 전신 면역억제제(예: 메스꺼움에 대한 덱사메타손 1회 투여)를 받은 환자가 등록할 수 있습니다.
  • 기립성 저혈압 또는 부신피질 기능 부전이 있는 환자에게 생리학적 용량의 전신 코르티코스테로이드 및 무기질 코르티코이드(예: 플루드로코르티손) 사용이 허용됩니다.
  • 국소 및 흡입 코르티코스테로이드의 사용은 전신 흡수가 낮기 때문에 허용됩니다.
• 증후성 고칼슘혈증에 대해 비스포스포네이트 요법을 받는 환자. 다른 이유(예: 골 전이 또는 골다공증)에 대한 비스포스포네이트 요법의 사용이 허용됩니다.
• 승인된 표적 요법으로 치료적으로 실행 가능한 돌연변이의 존재(예: FGFR 융합 환자는 3차 설정에서 연구 요법을 받을 자격이 있습니다. 환자는 등록 전에 체세포 돌연변이 검사(조직 또는 체액)를 받아야 합니다.
• 임상적으로 유의미한 복수(검사에서 만져짐, 지난 3개월간 복수천자 및/또는 증상이 있음)

• 알려진 원발성 중추신경계(CNS) 악성 종양 또는 증후성 중추신경계 전이가 있는 환자는 다음을 제외하고 제외됩니다.

  • 무증상 치료 중추신경계 전이 환자는 위에 나열된 모든 기준과 다음을 충족하는 경우 등록할 수 있습니다.

    • CNS 지시 요법 완료 시 개선의 방사선학적 입증 및 CNS 지시 요법 완료와 스크리닝 방사선 연구 사이에 중간 진행의 증거 없음
    • 무작위화 전 28일 이내에 정위 방사선 또는 전뇌 방사선 없음
    • 스크리닝 CNS 방사선 연구 >= 방사선 요법 완료 후 4주 및 >= 코르티코스테로이드 중단 후 2주
    • 중추신경계(CNS) 지시 치료 3개월 후 추적 뇌 영상에서 진행의 증거가 보이지 않음
• 악성 장폐색의 병력
• 중국 햄스터 난소 세포 제품, 키메라, 인간화 또는 기타 재조합 인간 항체 또는 융합 단백질에 대한 심각한 알레르기, 아나필락시스 또는 기타 과민 반응의 병력
• 아테졸리주맙, 코비메티닙 또는 CDX-1127(바릴루맙)과 화학적 또는 생물학적 조성이 유사한 화합물에 기인한 알레르기 반응의 병력

• 중등도에서 강력한 CYP3A 억제제 또는 유도제로 간주되는 약물 또는 물질을 투여받고 상호 작용 가능성을 최소화하는 대안으로 전환할 수 없는 환자는 자격이 없습니다. 강력한 CYP3A4 억제제와 코비메티닙의 병용투여는 코비메티닙 전신 노출을 상당히 증가시킬 수 있습니다(예: 이트라코나졸은 혈청 전신 코비메티닙 노출을 6.7배 증가시켰습니다. 다른 한편으로, 강력한 CYP3A 유도제와 코비메티닙의 병용 투여는 코비메티닙 전신 노출을 80% 이상 감소시켜 효능을 감소시킬 수 있습니다. 이러한 작용제 목록은 지속적으로 변경되기 때문에 http://medicine.iupui.edu/clinpharm/ddis/와 같이 자주 업데이트되는 목록을 정기적으로 참조하는 것이 중요합니다. Physicians' Desk Reference와 같은 의료 참조 문서에서도 이 정보를 제공할 수 있습니다. 등록/정보에 입각한 동의 절차의 일부로, 환자는 다른 약제와의 상호 작용 위험에 대해 상담을 받고 새 약을 처방해야 하거나 환자가 새로운 비처방 약 또는 처방전 없이 살 수 있는 약 또는 허브 제품

  • CYP3A의 약한 억제제 또는 유도제를 사용하는 환자는 허용됩니다.

• 활동성 바이러스성 간염, 알코올성 간염 또는 기타 간염을 포함하여 임상적으로 유의한 간 질환이 있는 것으로 알려진 환자 경화증; 지방간; 및 유전성 간 질환.

  • 과거 또는 해결된 B형 간염 감염 환자(B형 간염 표면 항원[HBsAg] 검사 음성 및 항-HBc[B형 간염 핵심 항원에 대한 항체] 항체 검사 양성으로 정의)이 자격이 있습니다.
  • C형 간염 바이러스(HCV) 항체에 대해 양성인 환자는 중합효소 연쇄 반응(PCR)이 HCV 리보핵산(RNA)에 대해 음성인 경우에만 자격이 있습니다.

• 전신성 홍반성 루푸스, 류마티스성 관절염, 염증성 장 질환, 항인지질 증후군과 관련된 혈관 혈전증, 베게너 육아종증, 쇼그렌 증후군, 다발성 경화증, 혈관염, 지난 2년.

  • 안정적인 용량의 생리적 호르몬 대체 요법을 받고 있는 자가면역 내분비 장애 병력이 있는 환자가 적합할 수 있습니다.
  • 안정적인 인슐린 요법으로 조절되는 제1형 당뇨병 환자가 적합할 수 있습니다.

  • 습진, 건선, 피부 증상만 있는 백반증의 만성 단순태선(예: 건선성 관절염 환자는 제외)이 있는 환자는 다음 조건을 충족하는 경우 허용됩니다.

    • 건선 환자는 안구 증상을 배제하기 위해 기본 안과 검사를 받아야 합니다.
    • 발진은 체표면적(BSA)의 10% 미만이어야 합니다.
    • 질병은 기준선에서 잘 통제되고 낮은 효능의 국소 스테로이드(예: 하이드로코르티손 2.5%, 하이드로코르티손 부티레이트 0.1%, 플루오시놀론 0.01%, 데소니드 0.05%, 알클로메타손 디프로피오네이트 0.05%)만 필요합니다.
    • 지난 12개월 이내에 기저 질환의 급성 악화 없음(소랄렌 + 자외선 A 방사선[PUVA], 메토트렉세이트, 레티노이드, 생물학적 제제, 경구 칼시뉴린 억제제, 고효능 또는 경구 스테로이드가 필요하지 않음)
  • 길랭-바레 증후군 또는 중증 근무력증 병력이 있는 환자는 자격이 없습니다.
• 특발성 폐 섬유증, 폐렴(약물 유도 포함), 조직화 폐렴(즉, 폐쇄세기관지염, 잠복성 조직화 폐렴 등)의 병력 또는 선별 흉부 컴퓨터 단층촬영(CT) 스캔에서 활동성 폐렴의 증거. 방사선 분야의 방사선 폐렴(섬유증) 병력은 허용됩니다.
• 활동성 결핵(TB) 환자는 제외됩니다.
• 무작위 배정 전 4주 이내의 중증 감염(감염 합병증으로 인한 입원, 균혈증 또는 중증 폐렴을 포함하나 이에 국한되지 않음)
• 무작위 배정 전 2주 이내의 감염 징후 또는 증상
• 무작위 배정 전 2주 이내에 경구 또는 정맥(IV) 항생제를 투여받았음
• 예방적/억제적 항생제를 투여받는 환자는 자격이 없습니다.
• 무작위 배정 전 28일 이내의 주요 수술 또는 연구 과정 동안 주요 수술이 필요할 것으로 예상되는 경우

• 무작위화 전 4주 이내에 약독화 생백신 투여 또는 그러한 약독화 생백신이 연구 기간 동안 그리고 아테졸리주맙의 마지막 투여 후 최대 5개월까지 필요할 것으로 예상되는 경우.

  • 인플루엔자 예방접종은 인플루엔자 계절(대략 10월~3월)에만 접종해야 합니다. 환자는 무작위배정 전 4주 이내에 또는 연구 기간 동안 언제라도 약독화된 인플루엔자 생백신을 투여받지 않아야 합니다.
  • 코로나바이러스 질병 2019(COVID-19) 백신은 배타적이지 않으나 연구 시작 최소 7일 전에 투여해야 합니다.
• 연구 요건 준수를 제한하는 정신 질환/사회적 상황이 있는 환자
• 임산부는 하나 이상의 연구 물질이 최기형성 또는 낙태 효과에 대한 가능성이 있기 때문에 이 연구에서 제외됩니다. 산모를 아테졸리주맙, 코비메티닙 및 CDX-1127(바릴루맙)으로 치료한 후 이차적으로 수유 영아에서 이상반응에 대한 알려지지 않았지만 잠재적인 위험이 있으므로, 산모가 아테졸리주맙, 코비메티닙 및 CDX-1127로 치료받는 경우 모유수유를 중단해야 합니다. 1127(바릴루맙)
• 코비메티닙과 병용 투여 시 에티닐 에스트라디올 함유 경구 피임약을 사용하는 환자는 정맥 혈전색전증의 위험 증가로 인해 제외됩니다.

• 다음을 포함하여 임상적으로 유의한 심장 기능 장애의 병력이 있는 환자:

  • 좌심실 박출률(LVEF)이 기관 정상 하한(LLN) 미만 또는 50% 미만 중 낮은 쪽
  • 현재 불안정 협심증
  • New York Heart Association 클래스 2 이상의 현재 증상이 있는 울혈성 심부전(CHF)
  • 조절되지 않는 고혈압 >= 2등급(항고혈압제로 =< 1등급으로 조절되는 고혈압 병력이 있는 환자가 적합함).
  • 조절되지 않는 부정맥
  • 심근 경색, 중증/불안정 협심증, 증상이 있는 만성 심부전(CHF), 뇌혈관 사고 또는 지난 6개월 이내의 일시적 허혈 발작
  • 심장 독성 제제 치료 이력