Тестирование новой комбинации противоопухолевой иммунной терапии, атезолизумаба и CDX-1127 (варлилумаба) с добавлением или без добавления третьего противоракового препарата, кобиметиниба, для лечения рака желчевыводящих путей на поздних стадиях

Критерии включения:

• Патологически подтвержденный рак желчевыводящих путей, получивший не менее 1 предшествующей линии системной терапии и получивший не более 2 предшествующих линий терапии в условиях метастазирования (рецидив заболевания = < 6 мес после последней дозы периоперационной терапии/день операции). в зависимости от того, что наступит раньше] у резецированных пациентов будет считаться терапией первой линии)

  • Включает внутрипеченочную холангиокарциному (IHC), внепеченочную холангиокарциному (EHC) и рак желчного пузыря (GBC), но не рак ампулы Фатера.
• Пациенты должны иметь измеримое заболевание по критериям оценки ответа при солидных опухолях (RECIST), версия (v) 1.1.
• Возраст >= 18 лет. Поскольку в настоящее время нет данных о дозировке или нежелательных явлениях при применении атезолизумаба, кобиметиниба и CDX-1127 (варлилумаба) у пациентов младше 18 лет, дети исключены из этого исследования.
• Статус эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) = < 1 (Karnofsky >= 80%)
• Абсолютное количество нейтрофилов >= 1500/мкл
• Гемоглобин >= 9,0 г/дл
• Тромбоциты >= 100 000/мкл
• Общий билирубин = < 1,5 x верхняя граница нормы (ВГН) учреждения (могут быть включены пациенты с известной болезнью Жильбера, у которых уровень билирубина в сыворотке = < 3 x ULN)
• Аспартатаминотрансфераза (АСТ) (сывороточная глутаминовая щавелевоуксусная трансаминаза [SGOT])/аланинаминотрансфераза (АЛТ) (сывороточная глутаминовая пировиноградная трансаминаза [SGPT]) = < 3 x институциональная ВГН
• Креатинин сыворотки = < 1,5 x ВГН учреждения ИЛИ
• Клиренс креатинина > 30 мл/мин/1,73 m^2 (рассчитано по методу Кокрофта-Голта) для пациентов с уровнем креатинина выше установленной нормы
• Альбумин >= 3,0 г/дл
• Протромбиновое время (ПВ)/активированное частичное тромбопластиновое время (аЧТВ) = < 1,5 x ВГН (Это относится только к пациентам, которые не получают терапевтических антикоагулянтов; пациенты, получающие терапевтические антикоагулянты, такие как низкомолекулярный гепарин или варфарин, должны быть на стабильная доза)
• Креатинкиназа (КК)/креатинфосфокиназа (КФК) < 5 x ВГН
• Насыщение кислородом >= 92% на комнатном воздухе
• Фракция выброса левого желудочка > 50%
• Пациенты с вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ), получающие эффективную антиретровирусную терапию с неопределяемой вирусной нагрузкой в ​​течение 6 месяцев, имеют право на участие в этом испытании.
• У пациентов с признаками хронического гепатита В (ВГВ) вирусная нагрузка ВГВ должна быть неопределяемой при супрессивной терапии, если это показано
• Пациенты с инфекцией вируса гепатита С (ВГС) в анамнезе должны пройти лечение и вылечиться. Для пациентов с ВГС-инфекцией, которые в настоящее время проходят лечение, они имеют право на участие, если у них неопределяемая вирусная нагрузка ВГС.
• Пациенты должны быть готовы пройти 2 биопсии толстоигольной иглы. Если возможно, места биопсии должны отличаться от мест, используемых для измеримого заболевания/измерений RECIST, но это не обязательно.
• Пациенты должны иметь расчетную ожидаемую продолжительность жизни более 3 месяцев.
• Пациенты должны уметь глотать таблетки
• У пациентов не должно быть признаков патологии сетчатки при офтальмологическом обследовании; или нейросенсорная отслойка сетчатки, окклюзия вен сетчатки (ОВС) или неоваскулярная дегенерация желтого пятна
• Влияние атезолизумаба, кобиметиниба и CDX-1127 (варлилумаба) на развивающийся плод человека неизвестно. По этой причине женщины детородного возраста и мужчины должны согласиться на использование адекватной контрацепции (гормональный или барьерный метод контрацепции; воздержание) до включения в исследование, на время участия в исследовании и через 5 месяцев после последней дозы атезолизумаба. . Если женщина забеременеет или подозревает, что она беременна, когда она или ее партнер участвуют в этом исследовании, она должна немедленно сообщить об этом своему лечащему врачу. Мужчины, получающие лечение или включенные в этот протокол, также должны дать согласие на использование адекватной контрацепции до исследования, на протяжении всего участия в исследовании и через 5 месяцев (150 дней) после завершения введения атезолизумаба, кобиметиниба и CDX-1127 (варлилумаба).
• Способность понимать и готовность подписать письменный документ информированного согласия

Критерий исключения:

• Пациенты с предшествующей аллогенной трансплантацией костного мозга в течение последних 5 лет или предшествующей трансплантацией паренхиматозных органов в любой момент

• Пациенты, которые прошли химиотерапию или лучевую терапию в течение 4 недель (6 недель для нитрозомочевины или митомицина С) до включения в исследование или те, кто не оправился от нежелательных явлений (кроме алопеции или невропатии) из-за агентов, введенных более чем за 4 недели до этого. Тем не менее, разрешены следующие методы лечения:

  • Заместительная гормональная терапия или оральные контрацептивы
  • Травяная терапия > 1 недели до рандомизации (лечение травами, предназначенное для противораковой терапии, должно быть прекращено по крайней мере за 1 неделю до рандомизации)
  • Паллиативная лучевая терапия при метастазах в кости > 2 недель до рандомизации

• Предварительное лечение анти-CTLA-4, анти-PD-1 или анти-PD-L1 или другими ингибиторами иммунных контрольных точек терапевтическими антителами или агентами, воздействующими на метаболический путь, за следующими исключениями:

  • Пациенты, которые ранее получали только дурвалумаб (анти-PD-L1) в составе первой линии в комбинации с гемцитабином и цисплатином (режим TOPAZ-1 [NCT03875235]), имеют право на участие.
  • Пациенты, которые ранее получали только пембролизумаб (анти-PD-1) в составе первой линии в комбинации с гемцитабином и цисплатином (режим KEYNOTE-966 [NCT04003636]), имеют право на участие.
• Предшествующее лечение ингибиторами MEK или ERK
• Лечение любым другим исследуемым препаратом в течение 4 недель до рандомизации
• Лечение системными иммуностимуляторами (включая, помимо прочего, интерферон [IFN]-альфа или интерлейкин [IL]-2) в течение 6 недель до рандомизации

• Лечение системными иммунодепрессантами (включая, помимо прочего, преднизолон (> 10 мг), циклофосфамид, такролимус, сиролимус, азатиоприн, метотрексат, талидомид и препараты против фактора некроза опухоли [анти-ФНО]) в течение 2 недель до рандомизация

  • В исследование могут быть включены пациенты, которые получали острые низкие дозы системных иммунодепрессантов (например, однократную дозу дексаметазона от тошноты).
  • Допускается применение физиологических доз системных кортикостероидов и минералокортикоидов (например, флудрокортизона) у больных с ортостатической гипотензией или адренокортикальной недостаточностью.
  • Использование местных и ингаляционных кортикостероидов разрешено из-за низкой системной абсорбции.
• Пациенты, принимающие бисфосфонаты по поводу симптоматической гиперкальциемии. Разрешено использование терапии бисфосфонатами по другим причинам (например, при метастазах в кости или остеопорозе).
• Наличие терапевтически действенной мутации при одобренной таргетной терапии (например, Пациенты со слиянием FGFR имеют право на получение исследуемой терапии в условиях 3-й линии). Пациент должен пройти тестирование на соматические мутации (ткани или жидкости) до включения в исследование.
• Клинически значимый асцит (пальпируемый при осмотре, парацентез за последние 3 месяца и/или симптоматический)

• Исключаются пациенты с известными первичными злокачественными новообразованиями центральной нервной системы (ЦНС) или симптоматическими метастазами в ЦНС, за следующими исключениями:

  • Пациенты с метастазами в ЦНС, пролеченные бессимптомно, могут быть зачислены при условии соблюдения всех перечисленных выше критериев, а также следующих условий:

    • Рентгенологическая демонстрация улучшения после завершения терапии, направленной на ЦНС, и отсутствие признаков промежуточного прогрессирования между завершением терапии, направленной на ЦНС, и скрининговым рентгенографическим исследованием.
    • Отсутствие стереотаксического облучения или облучения всего мозга в течение 28 дней до рандомизации
    • Скрининговое рентгенографическое исследование ЦНС >= 4 недель после завершения лучевой терапии и >= 2 недель после прекращения приема кортикостероидов
    • Последующая визуализация головного мозга через 3 месяца после терапии, направленной на центральную нервную систему (ЦНС), не показывает признаков прогрессирования.
• Злокачественная кишечная непроходимость в анамнезе
• Тяжелые аллергические, анафилактические или другие реакции гиперчувствительности на клеточные продукты яичников китайского хомячка, химерные, гуманизированные или другие рекомбинантные человеческие антитела или слитые белки в анамнезе
• Аллергические реакции в анамнезе, связанные с соединениями, сходными по химическому или биологическому составу с атезолизумабом, кобиметинибом или CDX-1127 (варлилумаб)

• Пациенты, получающие какие-либо лекарства или вещества, которые считаются умеренными или сильными ингибиторами или индукторами CYP3A, и которые не могут перейти на альтернативу, минимизирующую потенциал взаимодействия, не будут допущены к участию. Совместное введение кобиметиниба с сильным ингибитором CYP3A4 может значительно увеличить системную экспозицию кобиметиниба (например, итраконазол увеличивает системную экспозицию кобиметиниба в сыворотке крови в 6,7 раза). С другой стороны, совместное введение кобиметиниба с сильным индуктором CYP3A может снизить системную экспозицию кобиметиниба более чем на 80%, тем самым снижая его эффективность. Поскольку списки этих агентов постоянно меняются, важно регулярно обращаться к часто обновляемому списку, такому как http://medicine.iupui.edu/clinpharm/ddis/; медицинские справочные тексты, такие как настольный справочник врачей, также могут содержать эту информацию. В рамках процедур регистрации/получения информированного согласия пациента проконсультируют о риске взаимодействия с другими агентами, а также о том, что делать, если необходимо назначить новые лекарства или если пациент подумывает о новом безрецептурном лекарстве или растительный продукт

  • Допускаются пациенты, принимающие легкие ингибиторы или индукторы CYP3A.

• Пациенты с известным клинически значимым заболеванием печени, включая активный вирусный, алкогольный или другой гепатит; цирроз печени; жирная печень; и наследственное заболевание печени.

  • Пациенты с перенесенной или разрешенной инфекцией гепатита В (определяемые как имеющие отрицательный результат теста на поверхностный антиген гепатита В [HBsAg] и положительный результат теста на антитела к HBc [антитела к ядерному антигену гепатита В]) имеют право на участие.
  • Пациенты с положительным результатом на антитела к вирусу гепатита С (ВГС) имеют право на участие, только если полимеразная цепная реакция (ПЦР) дает отрицательный результат на рибонуклеиновую кислоту (РНК) ВГС.

• Пациенты, получавшие иммунодепрессивную терапию по поводу системных аутоиммунных заболеваний, включая, помимо прочего, системную красную волчанку, ревматоидный артрит, воспалительные заболевания кишечника, тромбоз сосудов, связанный с антифосфолипидным синдромом, гранулематоз Вегенера, синдром Шегрена, рассеянный склероз, васкулит или гломерулонефрит в пределах последние 2 года.

  • Пациенты с аутоиммунными эндокринными нарушениями в анамнезе, получающие стабильные дозы физиологической заместительной гормональной терапии, могут иметь право на участие.
  • Пациенты с контролируемым сахарным диабетом 1 типа, получающие стабильный режим инсулинотерапии, могут иметь право на участие.

  • Пациенты с экземой, псориазом, простым хроническим лишаем или витилиго только с дерматологическими проявлениями (например, пациенты с псориатическим артритом исключаются) допускаются при соблюдении следующих условий:

    • Пациенты с псориазом должны пройти базовое офтальмологическое обследование, чтобы исключить глазные проявления.
    • Сыпь должна покрывать менее 10% площади поверхности тела (ППТ).
    • Заболевание хорошо контролируется на исходном уровне и требует только местных стероидов низкой активности (например, гидрокортизона 2,5%, гидрокортизона бутирата 0,1%, флуоцинолона 0,01%, дезонида 0,05%, алклометазона дипропионата 0,05%).
    • Отсутствие острых обострений основного заболевания в течение последних 12 месяцев (не требующих применения псоралена в сочетании с ультрафиолетовым излучением типа А [ПУФА], метотрексатом, ретиноидами, биологическими агентами, пероральными ингибиторами кальциневрина, сильнодействующими или пероральными стероидами)
  • Пациенты с синдромом Гийена-Барре в анамнезе или миастенией в любой момент не будут иметь права на участие.
• История идиопатического легочного фиброза, пневмонита (в том числе вызванного лекарствами), организующейся пневмонии (например, облитерирующего бронхиолита, криптогенной организующейся пневмонии и т. д.) или признаков активного пневмонита при скрининговой компьютерной томографии (КТ) органов грудной клетки. Допускается наличие в анамнезе лучевого пневмонита в поле облучения (фиброз)
• Пациенты с активным туберкулезом (ТБ) исключены
• Тяжелые инфекции в течение 4 недель до рандомизации, включая, помимо прочего, госпитализацию по поводу осложнений инфекции, бактериемии или тяжелой пневмонии.
• Признаки или симптомы инфекции в течение 2 недель до рандомизации
• Получали пероральные или внутривенные (в/в) антибиотики в течение 2 недель до рандомизации.
• Пациенты, получающие профилактические/супрессивные антибиотики, не будут соответствовать критериям
• Обширное хирургическое вмешательство в течение 28 дней до рандомизации или ожидания необходимости в серьезном хирургическом вмешательстве в ходе исследования.

• Введение живой аттенуированной вакцины в течение 4 недель до рандомизации или ожидания того, что такая живая аттенуированная вакцина потребуется во время исследования и до 5 месяцев после введения последней дозы атезолизумаба.

  • Вакцинация против гриппа должна проводиться только в сезон гриппа (примерно с октября по март). Пациенты не должны получать живую аттенуированную гриппозную вакцину в течение 4 недель до рандомизации или в любое время в ходе исследования.
  • Вакцинация против коронавирусной болезни 2019 (COVID-19) не является исключением, но ее следует проводить не менее чем за 7 дней до начала исследования.
• Пациенты с психическими заболеваниями/социальными ситуациями, которые ограничивают соблюдение требований исследования
• Беременные женщины исключены из этого исследования, поскольку один или несколько изучаемых агентов могут оказывать тератогенное или абортивное действие. Поскольку существует неизвестный, но потенциальный риск нежелательных явлений у грудных детей, вторичных по отношению к лечению матери атезолизумабом, кобиметинибом и CDX-1127 (варлилумаб), грудное вскармливание следует прекратить, если мать лечится атезолизумабом, кобиметинибом и CDX-1127. 1127 (варлилумаб)
• Исключаются пациенты, принимающие пероральные контрацептивы, содержащие этинилэстрадиол, при одновременном применении с кобиметинибом из-за повышенного риска венозной тромбоэмболии.

• Пациенты с клинически значимой сердечной дисфункцией в анамнезе, в том числе:

  • Фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) ниже установленного нижнего предела нормы (НГН) или ниже 50%, в зависимости от того, что ниже
  • Текущая нестабильная стенокардия
  • Текущая симптоматическая застойная сердечная недостаточность (ЗСН) класса 2 или выше по Нью-Йоркской кардиологической ассоциации.
  • Неконтролируемая гипертензия >= степени 2 (подходят пациенты с артериальной гипертензией в анамнезе, контролируемой антигипертензивными средствами до =< степени 1).
  • Неконтролируемые аритмии
  • Инфаркт миокарда, тяжелая/нестабильная стенокардия, симптоматическая хроническая сердечная недостаточность (ХСН), нарушение мозгового кровообращения или транзиторная ишемическая атака в течение предшествующих 6 мес.
  • История лечения кардиотоксическими средствами