Test di una nuova combinazione di terapie immunitarie antitumorali, Atezolizumab e CDX-1127 (Varlilumab) con o senza l'aggiunta di un terzo farmaco antitumorale, il cobimetinib, per il cancro delle vie biliari in stadio avanzato

Criterio di inclusione:

• Carcinoma delle vie biliari patologicamente confermato, avendo ricevuto almeno 1 linea precedente di terapia sistemica e non più di 2 linee precedenti di terapia nel setting metastatico (recidiva della malattia = < 6 mesi dall'ultima dose di terapia perioperatoria/giorno dell'intervento [ qualunque sia più recente] nei pazienti resecati sarà considerata la prima linea di terapia)

  • Include il colangiocarcinoma intraepatico (IHC), il colangiocarcinoma extraepatico (EHC) e il carcinoma della cistifellea (GBC), ma non i tumori dell'ampolla di Vater
• I pazienti devono avere una malattia misurabile in base ai criteri di valutazione della risposta nei tumori solidi (RECIST) versione (v) 1.1
• Età >= 18 anni. Poiché al momento non sono disponibili dati sul dosaggio o sugli eventi avversi sull'uso di atezolizumab, cobimetinib e CDX-1127 (varlilumab) in pazienti < 18 anni di età, i bambini sono esclusi da questo studio
• Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 1 (Karnofsky >= 80%)
• Conta assoluta dei neutrofili >= 1.500/mcL
• Emoglobina >= 9,0 g/dl
• Piastrine >= 100.000/mcL
• Bilirubina totale = < 1,5 x limite superiore della norma istituzionale (ULN) (possono essere arruolati pazienti con malattia di Gilbert nota che hanno un livello di bilirubina sierica = < 3 x ULN)
• Aspartato aminotransferasi (AST) (transaminasi glutammico-ossalacetica sierica [SGOT])/alanina aminotransferasi (ALT) (transaminasi glutammico-piruvica sierica [SGPT]) =< 3 x ULN istituzionale
• Creatinina sierica =< 1,5 x ULN istituzionale OR
• Clearance della creatinina > 30 ml/min/1,73 m^2 (calcolato con il metodo Cockcroft-Gault) per i pazienti con livelli di creatinina superiori alla norma istituzionale
• Albumina >= 3,0 g/dL
• Tempo di protrombina (PT)/tempo di tromboplastina parziale attivata (aPTT) =< 1,5 x ULN (questo vale solo per i pazienti che non ricevono anticoagulanti terapeutici; i pazienti che ricevono anticoagulanti terapeutici, come eparina a basso peso molecolare o warfarin, devono essere in una dose stabile)
• Creatina chinasi (CK)/creatinfosfochinasi (CPK) < 5 x ULN
• Saturazione di ossigeno >= 92% in aria ambiente
• Frazione di eiezione ventricolare sinistra > 50%
• I pazienti con infezione da virus dell'immunodeficienza umana (HIV) in terapia antiretrovirale efficace con carica virale non rilevabile entro 6 mesi sono eleggibili per questo studio
• Per i pazienti con evidenza di infezione da virus dell'epatite B cronica (HBV), la carica virale dell'HBV non deve essere rilevabile durante la terapia soppressiva, se indicata
• I pazienti con una storia di infezione da virus dell'epatite C (HCV) devono essere stati trattati e curati. Per i pazienti con infezione da HCV che sono attualmente in trattamento, sono idonei se hanno una carica virale HCV non rilevabile
• I pazienti devono essere disposti a sottoporsi a 2 set di biopsie con ago centrale. Se possibile, i siti sottoposti a biopsia dovrebbero essere diversi da quelli utilizzati per le misurazioni di malattia misurabile/RECIST, ma ciò non è obbligatorio
• I pazienti devono avere un'aspettativa di vita stimata superiore a 3 mesi
• I pazienti devono essere in grado di deglutire le pillole
• I pazienti non dovrebbero avere evidenza di patologia retinica all'esame oftalmologico; o distacco di retina neurosensoriale, occlusione della vena retinica (RVO) o degenerazione maculare neovascolare
• Gli effetti di atezolizumab, cobimetinib e CDX-1127 (varlilumab) sul feto umano in via di sviluppo non sono noti. Per questo motivo, le donne in età fertile e gli uomini devono accettare di utilizzare una contraccezione adeguata (metodo anticoncezionale ormonale o di barriera; astinenza) prima dell'ingresso nello studio, per la durata della partecipazione allo studio e 5 mesi dopo l'ultima dose di atezolizumab . Se una donna rimane incinta o sospetta di esserlo mentre lei o il suo partner partecipano a questo studio, deve informare immediatamente il suo medico curante. Gli uomini trattati o iscritti a questo protocollo devono anche accettare di utilizzare un'adeguata contraccezione prima dello studio, per la durata della partecipazione allo studio e 5 mesi (150 giorni) dopo il completamento della somministrazione di atezolizumab, cobimetinib e CDX-1127 (varlilumab)
• Capacità di comprensione e disponibilità a firmare un documento di consenso informato scritto

Criteri di esclusione:

• Pazienti con precedente trapianto allogenico di midollo osseo negli ultimi 5 anni o precedente trapianto di organo solido in qualsiasi momento

• Pazienti sottoposti a chemioterapia o radioterapia entro 4 settimane (6 settimane per nitrosourea o mitomicina C) prima di entrare nello studio o coloro che non si sono ripresi da eventi avversi (diversi da alopecia o neuropatia) a causa di agenti somministrati più di 4 settimane prima. Sono comunque consentite le seguenti terapie:

  • Terapia ormonale sostitutiva o contraccettivi orali
  • Terapia a base di erbe > 1 settimana prima della randomizzazione (la terapia a base di erbe intesa come terapia antitumorale deve essere interrotta almeno 1 settimana prima della randomizzazione)
  • Radioterapia palliativa per metastasi ossee > 2 settimane prima della randomizzazione

• Precedente trattamento con anticorpi terapeutici anti-CTLA-4, anti-PD-1 o anti-PD-L1 o altri inibitori del checkpoint immunitario o agenti che hanno come bersaglio la via con le seguenti eccezioni:

  • Sono idonei i pazienti che hanno ricevuto in precedenza solo durvalumab (anti-PD-L1) come parte della prima linea in combinazione con gemcitabina e cisplatino (regime TOPAZ-1 [NCT03875235]).
  • Sono ammissibili i pazienti che hanno ricevuto in precedenza solo pembrolizumab (anti-PD-1) come parte della prima linea in combinazione con gemcitabina e cisplatino (regime KEYNOTE-966 [NCT04003636]).
• Precedente trattamento con inibitori MEK o ERK
• Trattamento con qualsiasi altro agente sperimentale entro 4 settimane prima della randomizzazione
• Trattamento con agenti immunostimolatori sistemici (inclusi, ma non limitati a, interferone [IFN]-alfa o interleuchina [IL]-2) entro 6 settimane prima della randomizzazione

• Trattamento con farmaci immunosoppressori sistemici (inclusi, ma non limitati a, prednisone (> 10 mg), ciclofosfamide, tacrolimus, sirolimus, azatioprina, metotrexato, talidomide e agenti del fattore di necrosi antitumorale [anti-TNF]) nelle 2 settimane precedenti la randomizzazione

  • Possono essere arruolati pazienti che hanno ricevuto farmaci immunosoppressori sistemici a basso dosaggio (ad es. una singola dose di desametasone per la nausea)
  • È consentito l'uso di dosi fisiologiche di corticosteroidi sistemici e mineralcorticoidi (ad es. fludrocortisone) per i pazienti con ipotensione ortostatica o insufficienza surrenalica
  • L'uso di corticosteroidi topici e inalatori è consentito a causa del basso assorbimento sistemico
• Pazienti in terapia con bifosfonati per ipercalcemia sintomatica. È consentito l'uso della terapia con bifosfonati per altri motivi (ad es. Metastasi ossee o osteoporosi)
• Presenza di mutazione terapeuticamente attivabile con terapia mirata approvata (ad es. I pazienti con fusione FGFR sono eleggibili per la terapia in studio nell'impostazione di 3a linea). Il paziente deve aver ricevuto il test di mutazione somatica (tessuto o liquido) prima dell'arruolamento
• Ascite clinicamente significativa (palpabile all'esame, paracentesi negli ultimi 3 mesi e/o sintomatica)

• Sono esclusi i pazienti con neoplasia primaria nota del sistema nervoso centrale (SNC) o metastasi sintomatiche del SNC, con le seguenti eccezioni:

  • Possono essere arruolati pazienti con metastasi del SNC trattate asintomatiche, a condizione che siano soddisfatti tutti i criteri sopra elencati e quanto segue:

    • Dimostrazione radiografica di miglioramento al completamento della terapia diretta al SNC e nessuna evidenza di progressione intermedia tra il completamento della terapia diretta al SNC e lo studio radiografico di screening
    • Nessuna radiazione stereotassica o radiazione dell'intero cervello entro 28 giorni prima della randomizzazione
    • Studio radiografico di screening del sistema nervoso centrale >= 4 settimane dal completamento della radioterapia e >= 2 settimane dall'interruzione dei corticosteroidi
    • L'imaging cerebrale di follow-up 3 mesi dopo la terapia diretta al sistema nervoso centrale (SNC) non mostra alcuna evidenza di progressione
• Storia di ostruzione intestinale maligna
• Anamnesi di gravi reazioni allergiche, anafilattiche o di altra ipersensibilità a prodotti di cellule ovariche di criceto cinese, anticorpi umani chimerici, umanizzati o altri anticorpi umani ricombinanti o proteine ​​di fusione
• Anamnesi di reazioni allergiche attribuite a composti di composizione chimica o biologica simile ad atezolizumab, cobimetinib o CDX-1127 (varlilumab)

• I pazienti che ricevono farmaci o sostanze considerati inibitori o induttori da moderati a forti del CYP3A e non sono in grado di passare a un'alternativa che riduca al minimo il potenziale di interazione non saranno idonei. La co-somministrazione di cobimetinib con un forte inibitore del CYP3A4 può aumentare significativamente l'esposizione sistemica di cobimetinib (ad es. itraconazolo ha aumentato l'esposizione sierica sistemica a cobimetinib di 6,7 volte). D'altra parte, la co-somministrazione di cobimetinib con un forte induttore del CYP3A può ridurre l'esposizione sistemica di cobimetinib di oltre l'80%, riducendo così la sua efficacia. Poiché gli elenchi di questi agenti cambiano costantemente, è importante consultare regolarmente un elenco aggiornato di frequente come http://medicine.iupui.edu/clinpharm/ddis/; anche i testi di riferimento medico come il Physicians' Desk Reference possono fornire queste informazioni. Nell'ambito delle procedure di arruolamento/consenso informato, il paziente verrà informato sul rischio di interazioni con altri agenti e su cosa fare se è necessario prescrivere nuovi farmaci o se il paziente sta prendendo in considerazione un nuovo farmaco da banco o prodotto erboristico

  • Sono ammessi pazienti che assumono blandi inibitori o induttori del CYP3A

• Pazienti con una malattia epatica clinicamente significativa nota, inclusa l'epatite virale attiva, alcolica o di altro tipo; cirrosi; fegato grasso; e malattia epatica ereditaria.

  • I pazienti con infezione da epatite B pregressa o risolta (definita come aventi un test dell'antigene di superficie dell'epatite B negativo [HBsAg] e un test dell'anticorpo anti-HBc [anticorpo contro l'antigene centrale dell'epatite B] positivo) sono idonei.
  • I pazienti positivi per l'anticorpo del virus dell'epatite C (HCV) sono idonei solo se la reazione a catena della polimerasi (PCR) è negativa per l'acido ribonucleico (RNA) dell'HCV

• Pazienti che hanno ricevuto un trattamento immunosoppressivo per malattia autoimmune sistemica, inclusi, ma non limitati a, lupus eritematoso sistemico, artrite reumatoide, malattia infiammatoria intestinale, trombosi vascolare associata a sindrome da anticorpi antifosfolipidi, granulomatosi di Wegener, sindrome di Sjogren, sclerosi multipla, vasculite o glomerulonefrite all'interno gli ultimi 2 anni.

  • Possono essere ammissibili i pazienti con una storia di disturbi endocrini autoimmuni che assumono dosi stabili di sostituzione ormonale fisiologica.
  • I pazienti con diabete mellito di tipo 1 controllato con un regime insulinico stabile possono essere idonei.

  • I pazienti con eczema, psoriasi, lichen simplex cronico della vitiligine con sole manifestazioni dermatologiche (ad esempio, i pazienti con artrite psoriasica sarebbero esclusi) sono ammessi a condizione che soddisfino le seguenti condizioni:

    • I pazienti con psoriasi devono sottoporsi a un esame oftalmologico di base per escludere manifestazioni oculari
    • L'eruzione cutanea deve coprire meno del 10% della superficie corporea (BSA)
    • La malattia è ben controllata al basale e richiede solo steroidi topici a bassa potenza (ad es. idrocortisone 2,5%, idrocortisone butirrato 0,1%, fluocinolone 0,01%, desonide 0,05%, alclometasone dipropionato 0,05%)
    • Nessuna esacerbazione acuta della condizione di base negli ultimi 12 mesi (non richiede psoralene più radiazioni ultraviolette A [PUVA], metotrexato, retinoidi, agenti biologici, inibitori orali della calcineurina; alta potenza o steroidi orali)
  • I pazienti con storia di sindrome di Guillain-Barre o miastenia grave in qualsiasi momento non saranno idonei
• Anamnesi di fibrosi polmonare idiopatica, polmonite (inclusa quella indotta da farmaci), polmonite organizzativa (ad es. bronchiolite obliterante, polmonite organizzativa criptogenetica, ecc.) o evidenza di polmonite attiva alla tomografia computerizzata (TC) del torace. È consentita una storia di polmonite da radiazioni nel campo di radiazioni (fibrosi).
• Sono esclusi i pazienti con tubercolosi attiva (TB).
• Infezioni gravi nelle 4 settimane precedenti la randomizzazione, incluso, ma non limitato a, ricovero per complicanze di infezione, batteriemia o polmonite grave
• Segni o sintomi di infezione nelle 2 settimane precedenti la randomizzazione
• - Ricevuti antibiotici per via orale o endovenosa (IV) entro 2 settimane prima della randomizzazione
• I pazienti che ricevono antibiotici profilattici/soppressivi non saranno idonei
• Procedura chirurgica maggiore entro 28 giorni prima della randomizzazione o previsione della necessità di una procedura chirurgica maggiore durante il corso dello studio

• Somministrazione di un vaccino vivo attenuato entro 4 settimane prima della randomizzazione o previsione che tale vaccino vivo attenuato sarà richiesto durante lo studio e fino a 5 mesi dopo l'ultima dose di atezolizumab.

  • La vaccinazione antinfluenzale deve essere somministrata solo durante la stagione influenzale (da ottobre a marzo circa). I pazienti non devono ricevere un vaccino antinfluenzale vivo attenuato nelle 4 settimane precedenti la randomizzazione o in qualsiasi momento durante lo studio.
  • La vaccinazione contro la malattia da coronavirus 2019 (COVID-19) non è esclusiva ma deve essere somministrata almeno 7 giorni prima dell'inizio dello studio
• Pazienti con malattie psichiatriche / situazioni sociali che limiterebbero la conformità ai requisiti dello studio
• Le donne in gravidanza sono escluse da questo studio perché uno o più agenti dello studio hanno il potenziale per effetti teratogeni o abortivi. Poiché esiste un rischio sconosciuto ma potenziale di eventi avversi nei lattanti secondari al trattamento della madre con atezolizumab, cobimetinib e CDX-1127 (varlilumab), l'allattamento deve essere interrotto se la madre è trattata con atezolizumab, cobimetinib e CDX-1127 (varlilumab). 1127 (varlilumab)
• I pazienti che usano contraccettivi orali contenenti etinilestradiolo quando somministrati in concomitanza con cobimetinib, sono esclusi a causa dell'aumentato rischio di tromboembolia venosa

• Pazienti con una storia di disfunzione cardiaca clinicamente significativa, inclusi i seguenti:

  • Frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) inferiore al limite inferiore istituzionale della norma (LLN) o inferiore al 50%, a seconda di quale sia inferiore
  • Angina instabile attuale
  • Insufficienza cardiaca congestizia (CHF) sintomatica attuale di classe 2 o superiore della New York Heart Association
  • Ipertensione non controllata >= grado 2 (sono ammissibili i pazienti con anamnesi di ipertensione controllata con antipertensivi fino a =< grado 1).
  • Aritmie incontrollate
  • Infarto miocardico, angina grave/instabile, insufficienza cardiaca cronica (CHF) sintomatica, accidente cerebrovascolare o attacco ischemico transitorio nei 6 mesi precedenti
  • Storia di trattamento con agenti cardiotossici