Uuden syövänvastaisten immuunihoitojen yhdistelmän, atetsolitsumabin ja CDX-1127:n (varlilumabin) testaaminen kolmannen syöpälääkkeen, kobimetinibin, lisäyksen kanssa tai ilman sitä pitkälle edenneen sappirauhassyövän hoitoon

Sisällyttämiskriteerit:

• Patologisesti varmistettu sappitiesyöpä, joka on saanut vähintään yhden aiemman systeemisen hoidon ja saanut enintään kaksi aikaisempaa hoitojaksoa metastaattisissa olosuhteissa (sairauden uusiutuminen = < 6 kuukautta viimeisestä perioperatiivisen hoidon annoksesta/leikkauspäivä). sen mukaan kumpi on uudempi] resektoiduilla potilailla, pidetään ensimmäisenä hoitolinjana)

  • Sisältää intrahepaattisen kolangiokarsinooman (IHC), ekstrahepaattisen kolangiokarsinooman (EHC) ja sappirakon karsinooman (GBC), mutta ei Vater-syövän ampulla
• Potilailla on oltava mitattavissa oleva sairaus kiinteiden kasvainten vasteen arviointikriteerien (RECIST) version (v)1.1 mukaan
• Ikä >= 18 vuotta. Koska tällä hetkellä ei ole saatavilla tietoja atetsolitsumabin, kobimetinibin ja CDX-1127:n (varlilumabin) käytöstä alle 18-vuotiailla potilailla annostelusta tai haittavaikutuksista, lapset on suljettu pois tästä tutkimuksesta.
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) suorituskykytila ​​= < 1 (Karnofsky >= 80 %)
• Absoluuttinen neutrofiilien määrä >= 1500/mcl
• Hemoglobiini >= 9,0 g/dl
• Verihiutaleet >= 100 000/mcl
• Kokonaisbilirubiini = < 1,5 x normaalin laitoksen yläraja (ULN) (potilaat, joilla on tunnettu Gilbertin tauti ja joiden seerumin bilirubiinitaso on < 3 x ULN, voidaan ottaa mukaan)
• Aspartaattiaminotransferaasi (AST) (seerumin glutamiini-oksaloetikkatransaminaasi [SGOT]) / alaniiniaminotransferaasi (ALT) (seerumin glutamiini-oksalaattitransaminaasi [SGPT]) = < 3 x laitoksen ULN
• Seerumin kreatiniini = < 1,5 x laitoksen ULN TAI
• Kreatiniinipuhdistuma > 30 ml/min/1,73 m^2 (laskettu Cockcroft-Gault-menetelmällä) potilaille, joiden kreatiniinitaso ylittää laitoksen normaalin
• Albumiini >= 3,0 g/dl
• Protrombiiniaika (PT)/aktivoitu osittainen tromboplastiiniaika (aPTT) = < 1,5 x ULN (Tämä koskee vain potilaita, jotka eivät saa terapeuttista antikoagulaatiota; potilaiden, jotka saavat terapeuttista antikoagulaatiota, kuten pienimolekyylipainoista hepariinia tai varfariinia, tulee olla vakaa annos)
• Kreatiinikinaasi (CK)/kreatiinifosfokinaasi (CPK) < 5 x ULN
• Happisaturaatio >= 92 % huoneilmasta
• Vasemman kammion ejektiofraktio > 50 %
• Ihmisen immuunikatoviruksen (HIV) infektoituneet potilaat, jotka saavat tehokasta antiretroviraalista hoitoa ja joiden viruskuormitusta ei havaita 6 kuukauden kuluessa, ovat kelvollisia tähän tutkimukseen.
• Jos potilaalla on merkkejä kroonisesta hepatiitti B -virusinfektiosta (HBV), HBV-viruskuormaa ei voida havaita estävällä hoidolla, jos se on aiheellista
• Potilaiden, joilla on ollut hepatiitti C -virus (HCV) -infektio, on oltava hoidettu ja parantunut. Tällä hetkellä hoidossa olevat HCV-infektiota sairastavat potilaat ovat kelvollisia, jos heillä on havaitsematon HCV-viruskuorma
• Potilaiden on oltava valmiita ottamaan 2 sarjaa ydinneulabiopsiaa. Jos mahdollista, biopsia-alueiden tulee olla erilaisia ​​kuin mitattavissa olevissa sairaus-/RECIST-mittauksissa, mutta tämä ei ole pakollista
• Potilaiden arvioitu elinajanodote on oltava yli 3 kuukautta
• Potilaiden on voitava niellä pillereitä
• Potilailla ei saa olla näyttöä verkkokalvon patologiasta silmätutkimuksessa; tai neurosensorinen verkkokalvon irtauma, verkkokalvon laskimotukos (RVO) tai neovaskulaarinen silmänpohjan rappeuma
• Atetsolitsumabin, kobimetinibin ja CDX-1127:n (varlilumabin) vaikutuksia kehittyvään ihmissikiöön ei tunneta. Tästä syystä hedelmällisessä iässä olevien naisten ja miesten on suostuttava käyttämään asianmukaista ehkäisyä (hormonaalinen tai estemenetelmä ehkäisyyn; pidättäytyminen) ennen tutkimukseen osallistumista, tutkimukseen osallistumisen ajan ja 5 kuukautta viimeisen atetsolitsumabiannoksen jälkeen. . Jos nainen tulee raskaaksi tai epäilee olevansa raskaana, kun hän tai hänen kumppaninsa osallistuu tähän tutkimukseen, hänen on ilmoitettava siitä välittömästi hoitavalle lääkärille. Miesten, joita hoidetaan tai osallistuvat tähän protokollaan, on myös suostuttava käyttämään asianmukaista ehkäisyä ennen tutkimusta, tutkimukseen osallistumisen ajan ja 5 kuukautta (150 päivää) atetsolitsumabin, kobimetinibin ja CDX-1127:n (varlilumabi) annon jälkeen.
• Kyky ymmärtää ja halukkuus allekirjoittaa kirjallinen tietoinen suostumusasiakirja

Poissulkemiskriteerit:

• Potilaat, joille on aiemmin tehty allogeeninen luuytimensiirto viimeisen 5 vuoden aikana tai aiempi kiinteä elinsiirto missä tahansa vaiheessa

• Potilaat, jotka ovat saaneet kemoterapiaa tai sädehoitoa 4 viikon sisällä (6 viikkoa nitrosoureoilla tai mitomysiini C:llä) ennen tutkimukseen osallistumista, tai potilaat, jotka eivät ole toipuneet yli 4 viikkoa aikaisemmin annettujen aineiden aiheuttamista haittatapahtumista (muista kuin hiustenlähtö tai neuropatia). Seuraavat hoidot ovat kuitenkin sallittuja:

  • Hormonikorvaushoito tai suun kautta otettavat ehkäisyvalmisteet
  • Yrttihoito > 1 viikko ennen satunnaistamista (syöpälääkitykseen tarkoitettu yrttihoito on lopetettava vähintään viikko ennen satunnaistamista)
  • Palliatiivinen sädehoito luumetastaaseille > 2 viikkoa ennen satunnaistamista

• Aiempi hoito anti-CTLA-4-, anti-PD-1- tai anti-PD-L1- tai muilla immuunitarkastuspisteen estäjillä olevilla terapeuttisilla vasta-aineilla tai reittiin kohdistavilla aineilla seuraavin poikkeuksin:

  • Potilaat, jotka ovat saaneet aiemmin vain durvalumabia (anti-PD-L1) osana ensimmäisen linjan hoitoa yhdessä gemsitabiinin ja sisplatiinin kanssa (TOPAZ-1-hoito [NCT03875235]), ovat kelvollisia.
  • Potilaat, jotka ovat saaneet aiemmin pembrolitsumabia (anti-PD-1) vain ensimmäisen linjan osana yhdessä gemsitabiinin ja sisplatiinin kanssa (KEYNOTE-966-hoito [NCT04003636]), ovat kelvollisia.
• Aiempi hoito MEK- tai ERK-estäjillä
• Hoito millä tahansa muulla tutkimusaineella 4 viikon sisällä ennen satunnaistamista
• Hoito systeemisillä immunostimulatorisilla aineilla (mukaan lukien, mutta ei rajoittuen, interferoni [IFN]-alfa tai interleukiini [IL]-2) 6 viikon sisällä ennen satunnaistamista

• Hoito systeemisillä immunosuppressiivisilla lääkkeillä (mukaan lukien, mutta ei rajoittuen, prednisoni (> 10 mg), syklofosfamidi, takrolimuusi, sirolimuusi, atsatiopriini, metotreksaatti, talidomidi ja kasvainnekroositekijä [anti-TNF] -aineet) 2 viikon sisällä ennen satunnaistaminen

  • Potilaat, jotka ovat saaneet akuutteja, pieniannoksisia, systeemisiä immunosuppressiivisia lääkkeitä (esim. kerta-annos deksametasonia pahoinvointiin), voidaan ottaa mukaan.
  • Systeemisten kortikosteroidien ja mineralokortikoidien (esim. fludrokortisoni) fysiologisten annosten käyttö on sallittua potilaille, joilla on ortostaattinen hypotensio tai lisämunuaiskuoren vajaatoiminta
  • Paikallisten ja inhaloitavien kortikosteroidien käyttö on sallittu alhaisen systeemisen imeytymisen vuoksi
• Potilaat, jotka saavat bisfosfonaattihoitoa oireenmukaiseen hyperkalsemiaan. Bisfosfonaattihoidon käyttö muista syistä (esim. luumetastaasi tai osteoporoosi) on sallittua
• Terapeuttisesti toimivan mutaation läsnäolo hyväksytyllä kohdennetulla hoidolla (esim. FGFR-fuusiopotilaat ovat oikeutettuja tutkimushoitoon 3. rivin asetuksessa). Potilaalle on täytynyt tehdä somaattiset mutaatiotestit (kudos tai neste) ennen ilmoittautumista
• Kliinisesti merkittävä askites (koskettavissa tutkimuksessa, paracenteesi viimeisen 3 kuukauden aikana ja/tai oireellinen)

• Potilaat, joilla on tiedossa primaarinen keskushermoston (CNS) pahanlaatuisuus tai oireellisia keskushermoston etäpesäkkeitä, eivät kuulu seuraavin poikkeuksin:

  • Potilaita, joilla on oireettomia hoidettuja keskushermoston etäpesäkkeitä, voidaan ottaa mukaan, mikäli kaikki yllä luetellut kriteerit täyttyvät sekä seuraavat:

    • Radiografinen osoitus paranemisesta keskushermostoon kohdistetun hoidon päätyttyä, eikä näyttöä tilapäisestä etenemisestä keskushermostoon kohdistetun hoidon päättymisen ja seulontaradiografisen tutkimuksen välillä
    • Ei stereotaktista säteilyä tai kokoaivosäteilyä 28 päivää ennen satunnaistamista
    • Keskushermoston seulontatutkimus >= 4 viikkoa sädehoidon päättymisestä ja >= 2 viikkoa kortikosteroidihoidon lopettamisesta
    • Aivojen seurantakuvaus 3 kuukautta keskushermostoon (CNS) ohjaaman hoidon jälkeen ei osoita merkkejä etenemisestä
• Aiempi pahanlaatuinen suolitukos
• Aiemmat vakavat allergiset, anafylaktiset tai muut yliherkkyysreaktiot kiinanhamsterin munasarjasolutuotteista, kimeerisistä, humanisoiduista tai muista ihmisen rekombinanteista vasta-aineista tai fuusioproteiineista
• Aiemmat allergiset reaktiot, jotka johtuvat yhdisteistä, joilla on samanlainen kemiallinen tai biologinen koostumus kuin atetsolitsumabi, kobimetinibi tai CDX-1127 (varlilumabi)

• Potilaat, jotka saavat lääkkeitä tai aineita, joita pidetään kohtalaisina tai vahvoina CYP3A:n estäjinä tai indusoivina ja jotka eivät pysty vaihtamaan interaktiota minimoivaan vaihtoehtoon, eivät ole tukikelpoisia. Kobimetinibin samanaikainen käyttö vahvan CYP3A4-estäjän kanssa voi lisätä kobimetinibin systeemistä altistusta merkittävästi (esim. itrakonatsoli lisäsi seerumin systeemistä kobimetinibialtistusta 6,7-kertaiseksi). Toisaalta kobimetinibin samanaikainen anto vahvan CYP3A:n indusoijan kanssa voi vähentää kobimetinibin systeemistä altistusta yli 80 %, mikä heikentää sen tehoa. Koska näiden aineiden luettelot muuttuvat jatkuvasti, on tärkeää tarkistaa säännöllisesti päivitettävä luettelo, kuten http://medicine.iupui.edu/clinpharm/ddis/; lääketieteelliset viitetekstit, kuten Physicians' Desk Reference, voivat myös tarjota näitä tietoja. Osana ilmoittautumis-/tietoisen suostumuksen toimenpiteitä potilasta neuvotaan yhteisvaikutusten riskeistä muiden aineiden kanssa ja siitä, mitä tehdä, jos uusia lääkkeitä on määrättävä tai potilas harkitsee uuden itsehoitolääkkeen hankkimista tai kasviperäinen tuote

  • Potilaat, jotka käyttävät lieviä CYP3A:n estäjiä tai induktoreita, ovat sallittuja

• Potilaat, joilla on kliinisesti merkittävä maksasairaus, mukaan lukien aktiivinen virus-, alkoholi- tai muu hepatiitti; kirroosi; Rasvamaksa; ja perinnöllinen maksasairaus.

  • Potilaat, joilla on aiempi tai parantunut hepatiitti B -infektio (määritelty hepatiitti B:n pinta-antigeenin [HBsAg] testi ja positiivinen anti-HBc [vasta-aine hepatiitti B ydinantigeenille] -vasta-ainetesti, ovat kelvollisia.
  • Hepatiitti C -viruksen (HCV) vasta-ainepositiiviset potilaat ovat kelvollisia vain, jos polymeraasiketjureaktio (PCR) on negatiivinen HCV:n ribonukleiinihapon (RNA) suhteen.

• Potilaat, jotka ovat saaneet immunosuppressiivista hoitoa systeemiseen autoimmuunisairauteen, mukaan lukien, mutta ei rajoittuen, systeeminen lupus erythematosus, nivelreuma, tulehduksellinen suolistosairaus, antifosfolipidioireyhtymään liittyvä verisuonitukos, Wegenerin granulomatoosi, Sjogrenin oireyhtymä, multippeliskleroosi, vaskuliitti tai glomerulonefriitti viimeiset 2 vuotta.

  • Potilaat, joilla on anamneesissa autoimmuunisia endokriinisiä häiriöitä ja jotka saavat vakaita annoksia fysiologista hormonikorvaushoitoa, voivat olla kelvollisia.
  • Potilaat, joilla on hallinnassa oleva tyypin 1 diabetes, jotka saavat vakaata insuliinihoitoa, voivat olla kelvollisia.

  • Potilaat, joilla on ekseema, psoriaasi, lichen simplex chronicus vitiligo, joilla on vain dermatologisia oireita (esim. nivelpsoriaasista kärsivät potilaat suljetaan pois), ovat sallittuja, jos he täyttävät seuraavat ehdot:

    • Psoriaasista kärsiville potilaille on tehtävä silmälääkärin perustutkimus silmäoireiden poissulkemiseksi
    • Ihottuma tulee peittää alle 10 % kehon pinta-alasta (BSA)
    • Sairaus on lähtötilanteessa hyvin hallinnassa ja vaatii vain matalatehoisia paikallisia steroideja (esim. hydrokortisoni 2,5 %, hydrokortisonibutyraatti 0,1 %, fluosinoloni 0,01 %, desonidi 0,05 %, alklometasonidipropionaatti 0,05 %)
    • Ei taustalla olevan tilan akuutteja pahenemisvaiheita viimeisen 12 kuukauden aikana (ei vaadi psoraleenia ja ultravioletti-A-säteilyä [PUVA], metotreksaattia, retinoideja, biologisia aineita, suun kautta otettavia kalsineuriinin estäjiä; voimakkaita tai oraalisia steroideja)
  • Potilaat, joilla on aiemmin ollut Guillain-Barren oireyhtymä tai myasthenia gravis, eivät ole tukikelpoisia
• Aiempi idiopaattinen keuhkofibroosi, keuhkotulehdus (mukaan lukien lääkkeiden aiheuttama), organisoituva keuhkokuume (eli keuhkoputkentulehdus, kryptogeeninen organisoituva keuhkokuume jne.) tai näyttöä aktiivisesta keuhkotulehduksesta seulonnassa rintakehän tietokonetomografiassa (CT). Säteilykentällä esiintynyt keuhkotulehdus (fibroosi) on sallittu
• Potilaat, joilla on aktiivinen tuberkuloosi (TB), eivät sisälly tähän
• Vakavat infektiot 4 viikon sisällä ennen satunnaistamista, mukaan lukien, mutta ei rajoittuen, sairaalahoito infektion, bakteremian tai vaikean keuhkokuumeen vuoksi
• Infektion merkit tai oireet 2 viikon sisällä ennen satunnaistamista
• Sai oraalisia tai suonensisäisiä (IV) antibiootteja 2 viikon sisällä ennen satunnaistamista
• Potilaat, jotka saavat profylaktisia/suppressiivisia antibiootteja, eivät ole tukikelpoisia
• Suuri kirurginen toimenpide 28 päivän sisällä ennen satunnaistamista tai suuren kirurgisen toimenpiteen tarpeen ennakointia tutkimuksen aikana

• Elävän, heikennetyn rokotteen antaminen 4 viikon sisällä ennen satunnaistamista tai oletetaan, että tällaista elävää, heikennettyä rokotetta tarvitaan tutkimuksen aikana ja enintään 5 kuukautta viimeisen atetsolitsumabiannoksen jälkeen.

  • Influenssarokotus tulee antaa vain influenssakauden aikana (noin lokakuusta maaliskuuhun). Potilaat eivät saa saada elävää, heikennettyä influenssarokotetta 4 viikon aikana ennen satunnaistamista tai missään vaiheessa tutkimuksen aikana.
  • Koronavirustauti 2019 (COVID-19) -rokotus ei ole poissulkeva, mutta se tulee antaa vähintään 7 päivää ennen tutkimuksen aloittamista
• Potilaat, joilla on psykiatrisia sairauksia/sosiaalisia tilanteita, jotka rajoittaisivat opiskeluvaatimusten noudattamista
• Raskaana olevat naiset suljetaan pois tästä tutkimuksesta, koska yhdellä tai useammalla tutkimusaineella voi olla teratogeenisiä tai aborttivaikutuksia. Koska imeväisillä on tuntematon, mutta mahdollinen haittatapahtumien riski, joka on seurausta äidin hoidosta atetsolitsumabilla, kobimetinibillä ja CDX-1127:llä (varlilumabi), imetys on lopetettava, jos äitiä hoidetaan atetsolitsumabilla, kobimetinibillä ja CDX- 1127 (varlilumabi)
• Potilaat, jotka käyttävät etinyyliestradiolia sisältäviä oraalisia ehkäisyvalmisteita samanaikaisesti kobimetinibin kanssa, on suljettava pois laskimotromboembolian lisääntyneen riskin vuoksi.

• Potilaat, joilla on ollut kliinisesti merkittävä sydämen toimintahäiriö, mukaan lukien seuraavat:

  • Vasemman kammion ejektiofraktio (LVEF) alle laitoksen normaalin alarajan (LLN) tai alle 50 % sen mukaan kumpi on pienempi
  • Nykyinen epävakaa angina
  • Nykyinen oireinen sydämen vajaatoiminta (CHF), joka on New York Heart Associationin luokka 2 tai korkeampi
  • Hallitsematon hypertensio >= aste 2 (potilaat, joilla on anamneesissa verenpainelääkkeillä hallittu verenpaine = < asteeseen 1, ovat kelvollisia).
  • Hallitsemattomat rytmihäiriöt
  • Sydäninfarkti, vaikea/epästabiili angina pectoris, oireinen krooninen sydämen vajaatoiminta (CHF), aivoverenkiertohäiriö tai ohimenevä iskeeminen kohtaus viimeisen 6 kuukauden aikana
  • Aiempi hoito kardiotoksisilla aineilla