Test d'une nouvelle combinaison de thérapies immunitaires anticancéreuses, l'atezolizumab et le CDX-1127 (varlilumab) avec ou sans l'ajout d'un troisième médicament anticancéreux, le cobimétinib, pour le cancer des voies biliaires de stade avancé

Critère d'intégration:

• Cancer des voies biliaires pathologiquement confirmé, ayant reçu au moins 1 ligne de traitement systémique antérieure, et n'ayant pas reçu plus de 2 lignes de traitement antérieures dans le cadre métastatique (récidive de la maladie = < 6 mois à compter de la dernière dose de traitement périopératoire/jour de chirurgie [ selon la date la plus récente] chez les patients réséqués sera considérée comme la première ligne de traitement)

  • Comprend le cholangiocarcinome intrahépatique (IHC), le cholangiocarcinome extrahépatique (EHC) et le carcinome de la vésicule biliaire (GBC), mais pas les cancers de l'ampoule de Vater
• Les patients doivent avoir une maladie mesurable selon les critères d'évaluation de la réponse dans les tumeurs solides (RECIST) version (v) 1.1
• Âge >= 18 ans. Étant donné qu'aucune donnée sur la posologie ou les événements indésirables n'est actuellement disponible sur l'utilisation de l'atezolizumab, du cobimétinib et du CDX-1127 (varlilumab) chez les patients de moins de 18 ans, les enfants sont exclus de cette étude.
• Statut de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 1 (Karnofsky >= 80%)
• Numération absolue des neutrophiles >= 1 500/mcL
• Hémoglobine >= 9,0 g/dl
• Plaquettes >= 100 000/mcL
• Bilirubine totale =< 1,5 x limite supérieure de la normale institutionnelle (LSN) (Les patients atteints de la maladie de Gilbert connue qui ont un taux de bilirubine sérique = < 3 x LSN peuvent être inscrits)
• Aspartate aminotransférase (AST) (transaminase glutamique oxaloacétique sérique [SGOT])/alanine aminotransférase (ALT) (transaminase glutamique pyruvique sérique [SGPT]) = < 3 x LSN institutionnelle
• Créatinine sérique =< 1,5 x LSN institutionnelle OU
• Clairance de la créatinine > 30 mL/min/1,73 m^2 (calculé par la méthode Cockcroft-Gault) pour les patients dont les taux de créatinine sont supérieurs à la normale institutionnelle
• Albumine >= 3,0 g/dL
• Temps de prothrombine (TP)/temps de thromboplastine partielle activée (TCA) = < 1,5 x LSN (ceci s'applique uniquement aux patients qui ne reçoivent pas d'anticoagulation thérapeutique ; les patients recevant une anticoagulation thérapeutique, telle que l'héparine de bas poids moléculaire ou la warfarine, doivent être sous une dose stable)
• Créatine kinase (CK)/créatine phosphokinase (CPK) < 5 x LSN
• Saturation en oxygène >= 92% sur l'air ambiant
• Fraction d'éjection ventriculaire gauche > 50 %
• Les patients infectés par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) sous traitement antirétroviral efficace avec une charge virale indétectable dans les 6 mois sont éligibles pour cet essai
• Pour les patients présentant des signes d'infection chronique par le virus de l'hépatite B (VHB), la charge virale du VHB doit être indétectable sous traitement suppressif, si indiqué
• Les patients ayant des antécédents d'infection par le virus de l'hépatite C (VHC) doivent avoir été traités et guéris. Pour les patients infectés par le VHC qui sont actuellement sous traitement, ils sont éligibles s'ils ont une charge virale en VHC indétectable
• Les patients doivent être prêts à subir 2 séries de biopsies à l'aiguille centrale. Si possible, les sites de biopsie doivent être différents de ceux utilisés pour les mesures de maladies mesurables/RECIST, mais ce n'est pas obligatoire
• Les patients doivent avoir une espérance de vie estimée supérieure à 3 mois
• Les patients doivent pouvoir avaler des pilules
• Les patients ne doivent pas présenter de signes de pathologie rétinienne à l'examen ophtalmologique ; ou décollement rétinien neurosensoriel, occlusion veineuse rétinienne (OVR) ou dégénérescence maculaire néovasculaire
• Les effets de l'atezolizumab, du cobimétinib et du CDX-1127 (varlilumab) sur le fœtus humain en développement sont inconnus. Pour cette raison, les femmes en âge de procréer et les hommes doivent accepter d'utiliser une contraception adéquate (méthode contraceptive hormonale ou barrière ; abstinence) avant l'entrée à l'étude, pendant la durée de la participation à l'étude et 5 mois après la dernière dose d'atezolizumab . Si une femme tombe enceinte ou soupçonne qu'elle est enceinte alors qu'elle ou son partenaire participe à cette étude, elle doit en informer immédiatement son médecin traitant. Les hommes traités ou inscrits à ce protocole doivent également accepter d'utiliser une contraception adéquate avant l'étude, pendant toute la durée de la participation à l'étude et 5 mois (150 jours) après la fin de l'administration d'atezolizumab, de cobimetinib et de CDX-1127 (varlilumab)
• Capacité à comprendre et volonté de signer un document écrit de consentement éclairé

Critère d'exclusion:

• Patients ayant déjà subi une allogreffe de moelle osseuse au cours des 5 dernières années ou ayant subi une greffe d'organe solide à tout moment

• Patients ayant subi une chimiothérapie ou une radiothérapie dans les 4 semaines (6 semaines pour les nitrosourées ou la mitomycine C) avant d'entrer dans l'étude ou ceux qui ne se sont pas remis d'événements indésirables (autres que l'alopécie ou la neuropathie) dus à des agents administrés plus de 4 semaines plus tôt. Cependant, les thérapies suivantes sont autorisées :

  • Traitement hormonal substitutif ou contraceptifs oraux
  • Thérapie à base de plantes > 1 semaine avant la randomisation (la thérapie à base de plantes destinée à un traitement anticancéreux doit être interrompue au moins 1 semaine avant la randomisation)
  • Radiothérapie palliative des métastases osseuses > 2 semaines avant la randomisation

• Traitement antérieur avec des anticorps thérapeutiques anti-CTLA-4, anti-PD-1 ou anti-PD-L1 ou d'autres inhibiteurs de point de contrôle immunitaire ou des agents ciblant la voie avec les exceptions suivantes :

  • Les patients qui n'ont reçu auparavant que du durvalumab (anti-PD-L1) dans le cadre de la première ligne en association avec la gemcitabine et le cisplatine (régime TOPAZ-1 [NCT03875235]) sont éligibles.
  • Les patients qui n'ont reçu auparavant que du pembrolizumab (anti-PD-1) dans le cadre de la première ligne en association avec la gemcitabine et le cisplatine (schéma KEYNOTE-966 [NCT04003636]) sont éligibles.
• Traitement antérieur avec des inhibiteurs de MEK ou ERK
• Traitement avec tout autre agent expérimental dans les 4 semaines précédant la randomisation
• Traitement avec des agents immunostimulants systémiques (y compris, mais sans s'y limiter, l'interféron [IFN]-alpha ou l'interleukine [IL]-2) dans les 6 semaines précédant la randomisation

• Traitement avec des médicaments immunosuppresseurs systémiques (y compris, mais sans s'y limiter, la prednisone (> 10 mg), le cyclophosphamide, le tacrolimus, le sirolimus, l'azathioprine, le méthotrexate, la thalidomide et les agents anti-TNF) dans les 2 semaines précédant randomisation

  • Les patients qui ont reçu des médicaments immunosuppresseurs systémiques aigus à faible dose (par exemple, une dose unique de dexaméthasone pour les nausées) peuvent être inscrits
  • L'utilisation de doses physiologiques de corticostéroïdes systémiques et de minéralocorticoïdes (par exemple, la fludrocortisone) pour les patients souffrant d'hypotension orthostatique ou d'insuffisance corticosurrénalienne est autorisée
  • L'utilisation de corticostéroïdes topiques et inhalés est autorisée en raison de la faible absorption systémique
• Patients prenant un traitement par bisphosphonates pour une hypercalcémie symptomatique. L'utilisation d'un traitement par bisphosphonates pour d'autres raisons (par exemple, métastases osseuses ou ostéoporose) est autorisée
• Présence d'une mutation thérapeutiquement exploitable avec une thérapie ciblée approuvée (par ex. Les patients atteints de fusion FGFR sont éligibles pour le traitement de l'étude dans le cadre de la 3ème ligne). Le patient doit avoir subi un test de mutation somatique (tissu ou liquide) avant l'inscription
• Ascite cliniquement significative (palpable à l'examen, paracentèse au cours des 3 derniers mois et/ou symptomatique)

• Les patients présentant une tumeur maligne primaire connue du système nerveux central (SNC) ou des métastases symptomatiques du SNC sont exclus, avec les exceptions suivantes :

  • Les patients présentant des métastases asymptomatiques du SNC traitées peuvent être recrutés, à condition que tous les critères énumérés ci-dessus soient remplis ainsi que les suivants :

    • Démonstration radiographique d'amélioration à la fin du traitement dirigé par le SNC et aucune preuve de progression intermédiaire entre la fin du traitement dirigé par le SNC et l'étude radiographique de dépistage
    • Aucun rayonnement stéréotaxique ou rayonnement du cerveau entier dans les 28 jours précédant la randomisation
    • Étude radiographique de dépistage du SNC >= 4 semaines après la fin de la radiothérapie et >= 2 semaines après l'arrêt des corticostéroïdes
    • L'imagerie cérébrale de suivi 3 mois après la thérapie dirigée vers le système nerveux central (SNC) ne montre aucun signe de progression
• Antécédents d'occlusion intestinale maligne
• Antécédents de réactions allergiques, anaphylactiques ou d'autres réactions d'hypersensibilité graves aux produits de cellules ovariennes de hamster chinois, chimériques, humanisés ou autres anticorps humains recombinants ou protéines de fusion
• Antécédents de réactions allergiques attribuées à des composés de composition chimique ou biologique similaire à l'atezolizumab, au cobimétinib ou au CDX-1127 (varlilumab)

• Les patients recevant des médicaments ou des substances considérés comme des inhibiteurs ou des inducteurs modérés à puissants du CYP3A et qui ne sont pas en mesure de passer à une alternative qui minimise le potentiel d'interaction ne seront pas éligibles. L'administration concomitante de cobimetinib avec un inhibiteur puissant du CYP3A4 peut augmenter de manière significative l'exposition systémique au cobimetinib (par ex. l'itraconazole a augmenté de 6,7 fois l'exposition systémique sérique au cobimétinib). D'autre part, la co-administration de cobimetinib avec un puissant inducteur du CYP3A peut diminuer l'exposition systémique au cobimetinib de plus de 80 %, réduisant ainsi son efficacité. Les listes de ces agents étant en constante évolution, il est important de consulter régulièrement une liste fréquemment mise à jour telle que http://medicine.iupui.edu/clinpharm/ddis/ ; des textes de référence médicaux tels que le Physicians' Desk Reference peuvent également fournir ces informations. Dans le cadre des procédures d'inscription/de consentement éclairé, le patient sera conseillé sur le risque d'interactions avec d'autres agents, et sur ce qu'il faut faire si de nouveaux médicaments doivent être prescrits ou si le patient envisage un nouveau médicament en vente libre ou produit à base de plantes

  • Les patients sous inhibiteurs ou inducteurs légers du CYP3A sont autorisés

• Patients atteints d'une maladie hépatique cliniquement significative connue, y compris une hépatite active virale, alcoolique ou autre ; cirrhose; foie gras; et une maladie héréditaire du foie.

  • Les patients ayant une infection à l'hépatite B passée ou résolue (définie comme ayant un test d'antigène de surface de l'hépatite B [AgHBs] négatif et un test d'anticorps anti-HBc [anticorps contre l'antigène central de l'hépatite B] positif) sont éligibles.
  • Les patients positifs pour les anticorps du virus de l'hépatite C (VHC) ne sont éligibles que si la réaction en chaîne par polymérase (PCR) est négative pour l'acide ribonucléique (ARN) du VHC

• Patients ayant reçu un traitement immunosuppresseur pour une maladie auto-immune systémique, y compris, mais sans s'y limiter, le lupus érythémateux disséminé, la polyarthrite rhumatoïde, la maladie intestinale inflammatoire, la thrombose vasculaire associée au syndrome des antiphospholipides, la granulomatose de Wegener, le syndrome de Sjögren, la sclérose en plaques, la vascularite ou la glomérulonéphrite dans les 2 dernières années.

  • Les patients ayant des antécédents de troubles endocriniens auto-immuns sous doses stables d'hormonothérapie substitutive physiologique peuvent être éligibles.
  • Les patients atteints de diabète de type 1 contrôlé sous insuline stable peuvent être éligibles.

  • Les patients atteints d'eczéma, de psoriasis, de lichen simplex chronique ou de vitiligo avec des manifestations dermatologiques uniquement (par exemple, les patients atteints d'arthrite psoriasique seraient exclus) sont autorisés à condition qu'ils remplissent les conditions suivantes :

    • Les patients atteints de psoriasis doivent subir un examen ophtalmologique de base pour exclure les manifestations oculaires
    • L'éruption cutanée doit couvrir moins de 10 % de la surface corporelle (BSA)
    • La maladie est bien contrôlée au départ et ne nécessite que des stéroïdes topiques de faible puissance (par exemple, hydrocortisone 2,5 %, butyrate d'hydrocortisone 0,1 %, fluocinolone 0,01 %, désonide 0,05 %, dipropionate d'alclométasone 0,05 %)
    • Aucune exacerbation aiguë de l'affection sous-jacente au cours des 12 derniers mois (ne nécessitant pas de psoralène plus rayonnement ultraviolet A [PUVA], méthotrexate, rétinoïdes, agents biologiques, inhibiteurs de la calcineurine par voie orale ; forte puissance ou stéroïdes oraux)
  • Les patients ayant des antécédents de syndrome de Guillain-Barré ou de myasthénie grave à tout moment ne seront pas éligibles
• Antécédents de fibrose pulmonaire idiopathique, de pneumonie (y compris d'origine médicamenteuse), de pneumonie organisée (c'est-à-dire de bronchiolite oblitérante, de pneumonie organisée cryptogénique, etc.) ou de signes de pneumonie active lors du dépistage par tomodensitométrie (TDM). Les antécédents de pneumopathie radique dans le champ de rayonnement (fibrose) sont autorisés
• Les patients atteints de tuberculose (TB) active sont exclus
• Infections graves dans les 4 semaines précédant la randomisation, y compris, mais sans s'y limiter, l'hospitalisation pour des complications d'infection, une bactériémie ou une pneumonie grave
• Signes ou symptômes d'infection dans les 2 semaines précédant la randomisation
• A reçu des antibiotiques oraux ou intraveineux (IV) dans les 2 semaines précédant la randomisation
• Les patients recevant des antibiotiques prophylactiques/suppresseurs ne seront pas éligibles
• Intervention chirurgicale majeure dans les 28 jours précédant la randomisation ou anticipation de la nécessité d'une intervention chirurgicale majeure au cours de l'étude

• Administration d'un vaccin vivant atténué dans les 4 semaines précédant la randomisation ou anticipation qu'un tel vaccin vivant atténué sera nécessaire pendant l'étude et jusqu'à 5 mois après la dernière dose d'atezolizumab.

  • La vaccination antigrippale ne doit être administrée que pendant la saison grippale (environ d'octobre à mars). Les patients ne doivent pas recevoir de vaccin antigrippal vivant atténué dans les 4 semaines précédant la randomisation ni à aucun moment de l'étude.
  • La vaccination contre la maladie à coronavirus 2019 (COVID-19) n'est pas exclusive mais doit être administrée au moins 7 jours avant le début de l'étude
• Patients souffrant de maladies psychiatriques / situations sociales qui limiteraient le respect des exigences de l'étude
• Les femmes enceintes sont exclues de cette étude car un ou plusieurs agents de l'étude ont un potentiel d'effets tératogènes ou abortifs. Étant donné qu'il existe un risque inconnu mais potentiel d'effets indésirables chez les nourrissons allaités suite au traitement de la mère par l'atezolizumab, le cobimetinib et le CDX-1127 (varlilumab), l'allaitement doit être interrompu si la mère est traitée par l'atezolizumab, le cobimetinib et le CDX- 1127 (varlilumab)
• Les patientes qui utilisent des contraceptifs oraux contenant de l'éthinylestradiol lorsqu'ils sont administrés en concomitance avec le cobimétinib sont exclues en raison du risque accru de thromboembolie veineuse

• Patients ayant des antécédents de dysfonctionnement cardiaque cliniquement significatif, y compris les suivants :

  • Fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) inférieure à la limite inférieure de la normale institutionnelle (LLN) ou inférieure à 50 %, selon la valeur la plus basse
  • Angor instable actuel
  • Insuffisance cardiaque congestive (ICC) symptomatique actuelle de classe 2 ou supérieure de la New York Heart Association
  • HTA non contrôlée >= grade 2 (les patients ayant des antécédents d'hypertension contrôlée avec des anti-hypertenseurs jusqu'à =< grade 1 sont éligibles).
  • Arythmies incontrôlées
  • Infarctus du myocarde, angor sévère/instable, insuffisance cardiaque chronique (ICC) symptomatique, accident vasculaire cérébral ou accident ischémique transitoire au cours des 6 derniers mois
  • Antécédents de traitement par agents cardiotoxiques