Tester en ny kombinasjon av immunterapi mot kreft, Atezolizumab og CDX-1127 (Varlilumab) med eller uten tillegg av et tredje legemiddel mot kreft, Cobimetinib, for galleveiskreft i avansert stadium

Inklusjonskriterier:

• Patologisk bekreftet galleveiskreft, etter å ha mottatt minst 1 tidligere linje med systemisk terapi, og ikke mottatt mer enn 2 tidligere terapilinjer i metastatisk setting (residiv av sykdom =< 6 måneder fra siste dose perioperativ terapi/operasjonsdag [ avhengig av hva som er nyere] hos resekerte pasienter vil bli betraktet som den første behandlingslinjen)

  • Inkluderer intrahepatisk kolangiokarsinom (IHC), ekstrahepatisk kolangiokarsinom (EHC) og galleblærekarsinom (GBC), men ikke Ampulla of Vater-kreft.
• Pasienter må ha målbar sykdom etter responsevalueringskriterier i solide svulster (RECIST) versjon (v)1.1
• Alder >= 18 år. Fordi det for øyeblikket ikke er tilgjengelige doserings- eller bivirkningsdata for bruk av atezolizumab, cobimetinib og CDX-1127 (varlilumab) hos pasienter < 18 år, er barn ekskludert fra denne studien
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsesstatus =< 1 (Karnofsky >= 80 %)
• Absolutt nøytrofiltall >= 1500/mcL
• Hemoglobin >= 9,0 g/dl
• Blodplater >= 100 000/mcL
• Total bilirubin =< 1,5 x institusjonell øvre normalgrense (ULN) (pasienter med kjent Gilbert-sykdom som har serumbilirubinnivå =< 3 x ULN kan bli registrert)
• Aspartataminotransferase (AST) (serumglutamisk oksaloeddiksyretransaminase [SGOT])/alaninaminotransferase (ALT) (serumglutamisk pyrodruesyretransaminase [SGPT]) =< 3 x institusjonell ULN
• Serumkreatinin =< 1,5 x institusjonell ULN ELLER
• Kreatininclearance > 30 ml/min/1,73 m^2 (beregnet etter Cockcroft-Gault-metoden) for pasienter med kreatininnivåer over institusjonelt normalt
• Albumin >= 3,0 g/dL
• Protrombintid (PT)/aktivert partiell tromboplastintid (aPTT) =< 1,5 x ULN (dette gjelder bare for pasienter som ikke får terapeutisk antikoagulasjon; pasienter som får terapeutisk antikoagulasjon, som lavmolekylært heparin eller warfarin, bør være på en stabil dose)
• Kreatinkinase (CK)/kreatinfosfokinase (CPK) < 5 x ULN
• Oksygenmetning >= 92 % på romluft
• Venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon > 50 %
• Humant immunsviktvirus (HIV)-infiserte pasienter på effektiv antiretroviral terapi med upåviselig viral belastning innen 6 måneder er kvalifisert for denne studien
• For pasienter med tegn på kronisk hepatitt B-virus (HBV)-infeksjon, må HBV-virusmengden være uoppdagelig ved suppressiv terapi, hvis indisert
• Pasienter med en historie med hepatitt C-virus (HCV)-infeksjon må ha blitt behandlet og helbredet. For pasienter med HCV-infeksjon som for tiden er på behandling, er de kvalifisert hvis de har en uoppdagelig HCV-virusmengde
• Pasienter må være villige til å gjennomgå 2 sett med kjernenålsbiopsier. Hvis mulig, bør biopsisteder være annerledes enn de som brukes for målbar sykdom/RECIST-målinger, men dette er ikke obligatorisk
• Pasienter må ha en forventet levealder på mer enn 3 måneder
• Pasienter må kunne svelge piller
• Pasienter bør ikke ha tegn på retinal patologi ved oftalmologisk undersøkelse; eller nevrosensorisk netthinneavløsning, retinal veneokklusjon (RVO) eller neovaskulær makuladegenerasjon
• Effekten av atezolizumab, cobimetinib og CDX-1127 (varlilumab) på det utviklende menneskelige fosteret er ukjent. Av denne grunn må kvinner i fertil alder og menn godta å bruke adekvat prevensjon (hormonell eller barrieremetode for prevensjon; abstinens) før studiestart, så lenge studiedeltakelsen varer, og 5 måneder etter siste dose atezolizumab . Skulle en kvinne bli gravid eller mistenke at hun er gravid mens hun eller hennes partner deltar i denne studien, bør hun informere sin behandlende lege umiddelbart. Menn som er behandlet eller registrert på denne protokollen, må også godta å bruke adekvat prevensjon før studien, så lenge studiedeltakelsen varer, og 5 måneder (150 dager) etter fullført administrering av atezolizumab, cobimetinib og CDX-1127 (varlilumab).
• Evne til å forstå og vilje til å signere et skriftlig informert samtykkedokument

Ekskluderingskriterier:

• Pasienter med tidligere allogen benmargstransplantasjon i løpet av de siste 5 årene eller tidligere solid organtransplantasjon når som helst

• Pasienter som har hatt kjemoterapi eller strålebehandling innen 4 uker (6 uker for nitrosourea eller mitomycin C) før de gikk inn i studien eller de som ikke har kommet seg etter bivirkninger (annet enn alopecia eller nevropati) på grunn av midler administrert mer enn 4 uker tidligere. Imidlertid er følgende terapier tillatt:

  • Hormonerstatningsterapi eller p-piller
  • Urtebehandling > 1 uke før randomisering (urtebehandling ment som kreftbehandling må seponeres minst 1 uke før randomisering)
  • Palliativ strålebehandling for benmetastaser > 2 uker før randomisering

• Tidligere behandling med anti-CTLA-4, anti-PD-1 eller anti-PD-L1 eller andre terapeutiske antistoffer med immunkontrollpunkthemmere eller banemålrettede midler med følgende unntak:

  • Pasienter som kun har mottatt tidligere durvalumab (anti-PD-L1) som del av førstelinje i kombinasjon med gemcitabin og cisplatin (TOPAZ-1-regime [NCT03875235]) er kvalifisert.
  • Pasienter som kun har fått tidligere pembrolizumab (anti-PD-1) som del av førstelinje i kombinasjon med gemcitabin og cisplatin (KEYNOTE-966-regime [NCT04003636]) er kvalifisert.
• Tidligere behandling med MEK- eller ERK-hemmere
• Behandling med et hvilket som helst annet undersøkelsesmiddel innen 4 uker før randomisering
• Behandling med systemiske immunstimulerende midler (inkludert, men ikke begrenset til, interferon [IFN]-alfa eller interleukin [IL]-2) innen 6 uker før randomisering

• Behandling med systemiske immunsuppressive medisiner (inkludert, men ikke begrenset til, prednison (> 10 mg), cyklofosfamid, takrolimus, sirolimus, azatioprin, metotreksat, thalidomid og antitumornekrosefaktor [anti-TNF]-midler) innen 2 uker før randomisering

  • Pasienter som har fått akutte, lave doser, systemiske immunsuppressive medisiner (f.eks. en engangsdose deksametason mot kvalme) kan bli registrert
  • Bruk av fysiologiske doser av systemiske kortikosteroider og mineralokortikoider (f.eks. fludrokortison) for pasienter med ortostatisk hypotensjon eller binyrebarksvikt er tillatt
  • Bruk av topikale og inhalerte kortikosteroider er tillatt på grunn av lav systemisk absorpsjon
• Pasienter som tar bisfosfonatbehandling for symptomatisk hyperkalsemi. Bruk av bisfosfonatterapi av andre årsaker (f.eks. benmetastaser eller osteoporose) er tillatt
• Tilstedeværelse av terapeutisk handlingsdyktig mutasjon med godkjent målrettet terapi (f.eks. FGFR-fusjonspasienter er kvalifisert for studieterapi i 3. linje. Pasienten må ha mottatt somatisk mutasjonstesting (vev eller væske) før innskrivning
• Klinisk signifikant ascites (følbar ved undersøkelse, paracentese siste 3 måneder og/eller symptomatisk)

• Pasienter med kjent malignitet i det primære sentralnervesystemet (CNS) eller symptomatiske CNS-metastaser er ekskludert, med følgende unntak:

  • Pasienter med asymptomatisk behandlede CNS-metastaser kan bli registrert, forutsatt at alle kriteriene oppført ovenfor er oppfylt, samt følgende:

    • Radiografisk demonstrasjon av bedring etter fullføring av CNS-rettet terapi og ingen tegn på midlertidig progresjon mellom fullføring av CNS-rettet terapi og screening-radiografisk studie
    • Ingen stereotaktisk stråling eller helhjernestråling innen 28 dager før randomisering
    • Screening CNS radiografisk studie >= 4 uker fra fullført strålebehandling og >= 2 uker fra seponering av kortikosteroider
    • Oppfølging av hjerneavbildning 3 måneder etter sentralnervesystem (CNS)-rettet terapi viser ingen tegn på progresjon
• Anamnese med ondartet tarmobstruksjon
• Anamnese med alvorlige allergiske, anafylaktiske eller andre overfølsomhetsreaksjoner på eggstokkcelleprodukter fra kinesisk hamster, kimære, humaniserte eller andre rekombinante humane antistoffer eller fusjonsproteiner
• Anamnese med allergiske reaksjoner tilskrevet forbindelser med lignende kjemisk eller biologisk sammensetning som atezolizumab, cobimetinib eller CDX-1127 (varlilumab)

• Pasienter som får medisiner eller stoffer som anses som moderate til sterke hemmere eller indusere av CYP3A og ikke er i stand til å bytte til et alternativ som minimerer interaksjonspotensialet, vil ikke være kvalifisert. Samtidig administrering av kobimetinib med en sterk CYP3A4-hemmer kan øke den systemiske eksponeringen for kobimetinib betydelig (f. itrakonazol økte den systemiske kobimetinib-eksponeringen i serum med 6,7 ganger). På den andre siden kan samtidig administrering av kobimetinib med en sterk CYP3A-induktor redusere kobimetinib systemisk eksponering med mer enn 80 % og dermed redusere effekten. Fordi listene over disse midlene er i konstant endring, er det viktig å regelmessig konsultere en ofte oppdatert liste som http://medicine.iupui.edu/clinpharm/ddis/; medisinske referansetekster som Physicians' Desk Reference kan også gi denne informasjonen. Som en del av prosedyrene for innmelding/informert samtykke vil pasienten bli informert om risikoen for interaksjoner med andre midler, og hva som skal gjøres dersom nye medisiner må forskrives eller hvis pasienten vurderer et nytt reseptfritt legemiddel eller urteprodukt

  • Pasienter på milde hemmere eller induktorer av CYP3A er tillatt

• Pasienter med en kjent klinisk signifikant leversykdom, inkludert aktiv viral, alkoholisk eller annen hepatitt; skrumplever; fettlever; og arvelig leversykdom.

  • Pasienter med tidligere eller løst hepatitt B-infeksjon (definert som å ha en negativ hepatitt B overflateantigen [HBsAg] test og en positiv anti-HBc [antistoff mot hepatitt B kjerneantigen] antistofftest) er kvalifisert.
  • Pasienter som er positive for antistoff mot hepatitt C-virus (HCV) er kun kvalifisert hvis polymerasekjedereaksjon (PCR) er negativ for HCV-ribonukleinsyre (RNA)

• Pasienter som har mottatt immunsuppressiv behandling for systemisk autoimmun sykdom, inkludert, men ikke begrenset til, systemisk lupus erythematosus, revmatoid artritt, inflammatorisk tarmsykdom, vaskulær trombose assosiert med antifosfolipidsyndrom, Wegeners granulomatose, Sjogrens syndrom, vaskulær skleritis, eller glomeritis de siste 2 årene.

  • Pasienter med autoimmune endokrine lidelser i anamnesen på stabile doser av fysiologisk hormonerstatning kan være kvalifisert.
  • Pasienter med kontrollert type 1 diabetes mellitus på et stabilt insulinregime kan være kvalifisert.

  • Pasienter med eksem, psoriasis, lichen simplex chronicus av vitiligo med kun dermatologiske manifestasjoner (f.eks. vil pasienter med psoriasisartritt bli ekskludert) er tillatt forutsatt at de oppfyller følgende betingelser:

    • Pasienter med psoriasis må ha en oftalmologisk grunnundersøkelse for å utelukke okulære manifestasjoner
    • Utslett må dekke mindre enn 10 % av kroppsoverflaten (BSA)
    • Sykdommen er godt kontrollert ved baseline og krever kun topikale steroider med lav styrke (f.eks. hydrokortison 2,5 %, hydrokortisonbutyrat 0,1 %, fluocinolon 0,01 %, desonid 0,05 %, alklometasondipropionat 0,05 %)
    • Ingen akutte forverringer av underliggende tilstand i løpet av de siste 12 månedene (krever ikke psoralen pluss ultrafiolett A-stråling [PUVA], metotreksat, retinoider, biologiske midler, orale kalsineurinhemmere; høy potens eller orale steroider)
  • Pasienter med historie Guillain-Barre syndrom eller myasthenia gravis på noe tidspunkt vil ikke være kvalifisert
• Anamnese med idiopatisk lungefibrose, pneumonitt (inkludert medikamentindusert), organiserende lungebetennelse (dvs. bronchiolitis obliterans, kryptogene organiserende lungebetennelse, etc.), eller tegn på aktiv lungebetennelse ved screening av brysttomografi (CT). Anamnese med strålepneumonitt i strålefeltet (fibrose) er tillatt
• Pasienter med aktiv tuberkulose (TB) er ekskludert
• Alvorlige infeksjoner innen 4 uker før randomisering, inkludert, men ikke begrenset til, sykehusinnleggelse for komplikasjoner av infeksjon, bakteriemi eller alvorlig lungebetennelse
• Tegn eller symptomer på infeksjon innen 2 uker før randomisering
• Fikk oral eller intravenøs (IV) antibiotika innen 2 uker før randomisering
• Pasienter som får profylaktisk/undertrykkende antibiotika vil ikke være kvalifisert
• Større kirurgisk prosedyre innen 28 dager før randomisering eller forventning om behov for en større kirurgisk prosedyre i løpet av studien

• Administrering av en levende, svekket vaksine innen 4 uker før randomisering eller forventning om at en slik levende, svekket vaksine vil være nødvendig under studien og opptil 5 måneder etter siste dose atezolizumab.

  • Influensavaksine bør kun gis i influensasesongen (omtrent oktober til mars). Pasienter må ikke motta levende, svekket influensavaksine innen 4 uker før randomisering eller på noe tidspunkt under studien.
  • Vaksinasjon mot koronavirussykdom 2019 (COVID-19) er ikke ekskluderende, men bør gis minst 7 dager før studiestart
• Pasienter med psykiatrisk sykdom/sosiale situasjoner som vil begrense etterlevelse av studiekrav
• Gravide kvinner er ekskludert fra denne studien fordi ett eller flere studiemidler har potensial for teratogene eller abortfremkallende effekter. Fordi det er en ukjent, men potensiell risiko for bivirkninger hos ammende spedbarn sekundært til behandling av moren med atezolizumab, cobimetinib og CDX-1127 (varlilumab), bør amming avbrytes hvis moren behandles med atezolizumab, cobimetinib og CDX- 1127 (varlilumab)
• Pasienter som bruker p-piller som inneholder etinyløstradiol når de administreres samtidig med cobimetinib, er ekskludert på grunn av økt risiko for venøs tromboemboli

• Pasienter med en historie med klinisk signifikant hjertedysfunksjon, inkludert følgende:

  • Venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon (LVEF) under institusjonell nedre normalgrense (LLN) eller under 50 %, avhengig av hva som er lavere
  • Nåværende ustabil angina
  • Nåværende symptomatisk kongestiv hjertesvikt (CHF) av New York Heart Association klasse 2 eller høyere
  • Ukontrollert hypertensjon >= grad 2 (pasienter med hypertensjon i anamnesen kontrollert med antihypertensiva til =< grad 1 er kvalifisert).
  • Ukontrollerte arytmier
  • Hjerteinfarkt, alvorlig/ustabil angina, symptomatisk kronisk hjertesvikt (CHF), cerebrovaskulær ulykke eller forbigående iskemisk angrep innen de siste 6 månedene
  • Anamnese med behandling med kardiotoksiske midler