A rákellenes immunterápia, az atezolizumab és a CDX-1127 (varlilumab) új kombinációjának tesztelése egy harmadik rákellenes gyógyszer, a kobimetinib hozzáadásával vagy anélkül, előrehaladott stádiumú epeúti rák kezelésére

Bevételi kritériumok:

• Patológiásan igazolt epeúti rák, amely legalább 1 korábbi szisztémás terápiában részesült, és nem kapott több, mint 2 korábbi terápiát metasztatikus környezetben (a betegség kiújulása = < 6 hónap a perioperatív terápia utolsó adagjától számítva/műtéti nap). amelyik újabb] reszekált betegeknél a terápia első vonalának tekintendő)

  • Magában foglalja az intrahepatikus kolangiokarcinómát (IHC), az extrahepatikus kolangiokarcinómát (EHC) és az epehólyagkarcinómát (GBC), de nem tartalmazza a Vater-rákok Ampulláját
• A betegeknek mérhető betegséggel kell rendelkezniük a szilárd daganatok válaszértékelési kritériumai (RECIST) (v) 1.1 verziója szerint
• Életkor >= 18 év. Mivel jelenleg nem állnak rendelkezésre adatok az atezolizumab, a kobimetinib és a CDX-1127 (varlilumab) 18 évnél fiatalabb betegeknél történő alkalmazásáról az adagolásról vagy a nemkívánatos eseményekről, a gyermekeket kizárták ebből a vizsgálatból.
• Keleti Szövetkezeti Onkológiai Csoport (ECOG) teljesítményállapota =< 1 (Karnofsky >= 80%)
• Abszolút neutrofilszám >= 1500/mcL
• Hemoglobin >= 9,0 g/dl
• Vérlemezkék >= 100 000/mcL
• Összes bilirubin = < 1,5-szerese a normál intézményi felső határának (ULN) (Olyan Gilbert-kórban szenvedő betegek is bevonhatók, akiknek a szérum bilirubinszintje a normálérték felső határának < 3-szorosa)
• Aszpartát-aminotranszferáz (AST) (szérum glutamin-oxálecetsav-transzamináz [SGOT])/alanin-aminotranszferáz (ALT) (szérum glutaminsav-piruvics-transzamináz [SGPT]) =< 3x intézményi ULN
• Szérum kreatinin =< 1,5 x intézményi ULN VAGY
• Kreatinin-clearance > 30 ml/perc/1,73 m^2 (Cockcroft-Gault módszerrel számítva) az intézményi normálisnál magasabb kreatininszinttel rendelkező betegeknél
• Albumin >= 3,0 g/dl
• Protrombin idő (PT)/aktivált parciális tromboplasztin idő (aPTT) = < 1,5 x ULN (Ez csak azokra a betegekre vonatkozik, akik nem kapnak terápiás véralvadásgátlót; a terápiás véralvadásgátlót, például kis molekulatömegű heparint vagy warfarint kapó betegeknek stabil adag)
• Kreatin-kináz (CK)/kreatin-foszfokináz (CPK) <5x ULN
• Oxigéntelítettség >= 92% szobalevegőn
• A bal kamra ejekciós frakciója > 50%
• A humán immundeficiencia vírussal (HIV) fertőzött betegek, akik hat hónapon belül nem észlelhető vírusterhelés mellett hatékony retrovírus-ellenes terápiában részesülnek, jogosultak a vizsgálatra.
• Azoknál a betegeknél, akiknél a krónikus hepatitis B vírus (HBV) fertőzésre utaló jelek vannak, a HBV vírusterhelésnek észlelhetetlennek kell lennie a szuppresszív kezelés során, ha indokolt.
• Azokat a betegeket, akiknek a kórtörténetében hepatitis C vírus (HCV) fertőzés szerepel, kezelni és meg kell gyógyítani. A jelenleg kezelés alatt álló HCV-fertőzésben szenvedő betegek akkor jogosultak, ha nem észlelhető HCV-vírusterhelésük
• A betegeknek hajlandónak kell lenniük 2 sorozat magtű biopsziának alávetésére. Ha lehetséges, a biopsziás helyeknek különbözniük kell a mérhető betegség/RECIST mérésekhez használt helyektől, de ez nem kötelező
• A betegek várható élettartama 3 hónapnál hosszabb
• A betegeknek képesnek kell lenniük a tabletták lenyelésére
• A betegek szemészeti vizsgálata során ne legyen bizonyíték a retina patológiájára; vagy neuroszenzoros retinaleválás, retinavéna elzáródás (RVO) vagy neovaszkuláris makuladegeneráció
• Az atezolizumab, a kobimetinib és a CDX-1127 (varlilumab) hatása a fejlődő emberi magzatra nem ismert. Emiatt a fogamzóképes korú nőknek és férfiaknak meg kell állapodniuk abban, hogy megfelelő fogamzásgátlást (hormonális vagy barrier-elvű fogamzásgátlási módszer; absztinencia) alkalmaznak a vizsgálatba való belépés előtt, a vizsgálatban való részvétel időtartama alatt és 5 hónappal az utolsó atezolizumab adag beadása után. . Ha egy nő teherbe esik vagy gyanítja, hogy terhes, miközben ő vagy partnere részt vesz ebben a vizsgálatban, azonnal értesítse kezelőorvosát. Az ebben a protokollban kezelt vagy beiratkozott férfiaknak bele kell állniuk a megfelelő fogamzásgátlás alkalmazásába a vizsgálat előtt, a vizsgálatban való részvétel időtartama alatt, valamint az atezolizumab, kobimetinib és CDX-1127 (varlilumab) beadása után 5 hónappal (150 nappal)
• Képes megérteni és hajlandó aláírni az írásos beleegyező nyilatkozatot

Kizárási kritériumok:

• Olyan betegek, akiknél korábban allogén csontvelő-transzplantációt hajtottak végre az elmúlt 5 évben, vagy bármely időpontban korábban szilárd szervátültetésen estek át

• Azok a betegek, akik 4 héten belül kemoterápiában vagy sugárkezelésben részesültek (nitrozoureák vagy mitomicin C esetén 6 hét), vagy akik nem gyógyultak meg a 4 hétnél régebben beadott szerek miatti nemkívánatos eseményekből (az alopecián vagy neuropátián kívül). A következő terápiák azonban megengedettek:

  • Hormonpótló terápia vagy orális fogamzásgátlók
  • Gyógynövényterápia > 1 héttel a randomizálás előtt (a rákellenes terápiaként szolgáló gyógynövényes terápiát legalább 1 héttel a randomizálás előtt meg kell szakítani)
  • Palliatív sugárterápia csontmetasztázisokra > 2 héttel a randomizálás előtt

• Előzetes kezelés anti-CTLA-4, anti-PD-1 vagy anti-PD-L1 vagy egyéb immun-ellenőrzőpont-gátló terápiás antitestekkel vagy útvonal-célzó szerekkel, az alábbi kivételekkel:

  • Azok a betegek, akik korábban csak durvalumabot (anti-PD-L1) kaptak az első vonal részeként gemcitabinnal és ciszplatinnal kombinálva (TOPAZ-1 kezelési rend [NCT03875235]), jogosultak.
  • Azok a betegek, akik korábban csak pembrolizumabot (anti-PD-1) kaptak az első vonal részeként gemcitabinnal és ciszplatinnal kombinálva (KEYNOTE-966 kezelési rend [NCT04003636]), jogosultak erre.
• Előzetes kezelés MEK vagy ERK gátlókkal
• Kezelés bármely más vizsgálati szerrel a randomizálást megelőző 4 héten belül
• Szisztémás immunstimuláló szerekkel (beleértve, de nem kizárólagosan az interferon [IFN]-alfát vagy interleukin [IL]-2-t) végzett kezelés a randomizálást megelőző 6 héten belül

• Szisztémás immunszuppresszív gyógyszeres kezelés (beleértve, de nem kizárólagosan a prednizont (> 10 mg), ciklofoszfamidot, takrolimuszt, szirolimuszt, azatioprint, metotrexátot, talidomidot és tumor nekrózis faktor [anti-TNF] szereket) a kezelést megelőző 2 héten belül randomizálás

  • Azok a betegek, akik akut, alacsony dózisú, szisztémás immunszuppresszív gyógyszert kaptak (pl. egyszeri adag dexametazont hányingerre), besorolhatók.
  • A szisztémás kortikoszteroidok és mineralokortikoidok (pl. fludrokortizon) fiziológiás dózisainak alkalmazása megengedett ortosztatikus hipotenzióban vagy mellékvesekéreg-elégtelenségben szenvedő betegeknél.
  • Helyi és inhalációs kortikoszteroidok alkalmazása megengedett az alacsony szisztémás felszívódás miatt
• Tünetekkel járó hiperkalcémia miatt biszfoszfonát-terápiában részesülő betegek. A biszfoszfonát terápia egyéb okokból (pl. csontmetasztázis vagy csontritkulás) megengedett
• Terápiás hatású mutáció jelenléte jóváhagyott célzott terápiával (pl. Az FGFR fúziós betegek a 3. vonal beállításában jogosultak vizsgálati terápiára). A betegnek szomatikus mutációs tesztet (szövet vagy folyadék) kell elvégeznie a felvétel előtt
• Klinikailag jelentős ascites (kivizsgáláskor tapintható, paracentézis az elmúlt 3 hónapban és/vagy tüneti)

• Az ismert elsődleges központi idegrendszeri (CNS) rosszindulatú vagy tüneti központi idegrendszeri metasztázisban szenvedő betegek a következő kivételekkel kizártak:

  • Tünetmentesen kezelt központi idegrendszeri metasztázisokkal rendelkező betegek bevonhatók, feltéve, hogy a fent felsorolt ​​összes kritérium teljesül, valamint a következők:

    • A javulás radiográfiás kimutatása a központi idegrendszerre irányított terápia befejezése után, és nincs bizonyíték átmeneti progresszióra a központi idegrendszerre irányított terápia befejezése és a szűrőradiográfiai vizsgálat között
    • A randomizálást megelőző 28 napon belül nem kapott sztereotaktikus sugárzást vagy teljes agyi sugárzást
    • Szűrő központi idegrendszeri radiográfiai vizsgálat >= 4 héttel a sugárterápia befejezése után és >= 2 héttel a kortikoszteroidok leállítása után
    • A központi idegrendszer (CNS) által irányított terápia után 3 hónappal végzett nyomon követett agyi képalkotás nem mutat előrehaladást
• Rosszindulatú bélelzáródás a kórtörténetben
• Súlyos allergiás, anafilaxiás vagy egyéb túlérzékenységi reakciók a kínai hörcsög petefészek-sejt-termékeivel, kiméra, humanizált vagy más rekombináns humán antitestekkel vagy fúziós fehérjékkel szemben.
• Az atezolizumabhoz, kobimetinibhez vagy CDX-1127-hez (varlilumab) hasonló kémiai vagy biológiai összetételű vegyületeknek tulajdonított allergiás reakciók története

• Azok a betegek, akik olyan gyógyszert vagy anyagot kapnak, amely mérsékelten vagy erős CYP3A inhibitornak vagy induktornak tekinthető, és nem tudnak olyan alternatívára váltani, amely minimálisra csökkenti az interakciós potenciált, nem alkalmazhatók. A kobimetinib és egy erős CYP3A4 gátló együttes alkalmazása jelentősen növelheti a kobimetinib szisztémás expozícióját (pl. az itrakonazol 6,7-szeresére növelte a szérum szisztémás kobimetinib expozíciót). Másrészt a kobimetinib erős CYP3A-induktorral történő együttadása több mint 80%-kal csökkentheti a kobimetinib szisztémás expozícióját, ezáltal csökkentve annak hatékonyságát. Mivel ezeknek a szereknek a listája folyamatosan változik, fontos, hogy rendszeresen olvassunk el egy gyakran frissített listát, például: http://medicine.iupui.edu/clinpharm/ddis/; az orvosi referenciaszövegek, például a Physicians' Desk Reference is megadhatják ezt az információt. A beiratkozási/tájékoztatott beleegyezési eljárások részeként a beteg tájékoztatást kap a más szerekkel való interakció kockázatáról, és arról, hogy mit kell tennie, ha új gyógyszereket kell felírni, vagy ha a beteg új, vény nélkül kapható gyógyszert fontolgat, ill. növényi termék

  • Enyhe CYP3A inhibitorokat vagy induktorokat szedő betegek engedélyezettek

• Klinikailag jelentős májbetegségben szenvedő betegek, beleértve az aktív vírusos, alkoholos vagy egyéb hepatitist; cirrózis; Kövér máj; és öröklött májbetegség.

  • Azok a betegek, akiknél korábban vagy megszűnt a hepatitis B fertőzés (a definíció szerint negatív hepatitis B felületi antigén [HBsAg] teszt és pozitív anti-HBc [antitest a hepatitis B core antigén ellen] antitest tesztje) jogosultak.
  • A hepatitis C vírus (HCV) ellenanyagra pozitív betegek csak akkor jogosultak, ha a polimeráz láncreakció (PCR) negatív a HCV ribonukleinsavra (RNS)

• Azok a betegek, akik szisztémás autoimmun betegség miatt immunszuppresszív kezelésben részesültek, beleértve, de nem kizárólagosan a szisztémás lupus erythematosust, rheumatoid arthritist, gyulladásos bélbetegséget, antifoszfolipid szindrómával összefüggő vaszkuláris trombózist, Wegener granulomatózist, Sjogren-szindrómát, sclerosis multiplexet, vasculitist vagy glomerulonephritist az elmúlt 2 évben.

  • Azok a betegek, akiknek anamnézisében autoimmun endokrin rendellenességek fordultak elő, stabil dózisú fiziológiás hormonpótlást kaphatnak.
  • Kontrollált 1-es típusú diabetes mellitusban szenvedő betegek, akik stabil inzulinkezelést kapnak, jogosultak lehetnek.

  • Ekcémában, pikkelysömörben, lichen simplex krónikus vitiligoban szenvedő betegek csak bőrgyógyászati ​​megnyilvánulásokkal (pl. arthritis psoriaticában szenvedő betegek kizárva) engedélyezettek, feltéve, hogy megfelelnek a következő feltételeknek:

    • A pikkelysömörben szenvedő betegeknek szemészeti vizsgálaton kell részt venniük, hogy kizárják a szem megnyilvánulásait
    • A bőrkiütésnek a testfelület (BSA) kevesebb mint 10%-át kell fednie
    • A betegség kezdetben jól kontrollált, és csak alacsony hatású helyi szteroidokra van szükség (pl. hidrokortizon 2,5%, hidrokortizon-butirát 0,1%, fluocinolon 0,01%, dezonid 0,05%, alklometazon-dipropionát 0,05%)
    • Az elmúlt 12 hónapban nem fordult elő az alapállapot akut súlyosbodása (nem szükséges psoralen plusz ultraibolya A sugárzás [PUVA], metotrexát, retinoidok, biológiai szerek, orális kalcineurin inhibitorok; nagy hatékonyságú vagy orális szteroidok)
  • Azok a betegek, akiknek a kórtörténetében Guillain-Barre-szindróma vagy myasthenia gravis bármely ponton szerepel, nem vehetők igénybe
• Az anamnézisben szereplő idiopátiás tüdőfibrózis, tüdőgyulladás (beleértve a gyógyszer okozta), szerveződő tüdőgyulladás (azaz bronchiolitis obliterans, kriptogén szerveződő tüdőgyulladás stb.), vagy aktív tüdőgyulladásra utaló jelek a mellkasi számítógépes tomográfia (CT) szűrése során. A sugárzónában előforduló sugárzásos tüdőgyulladás (fibrózis) anamnézisben megengedett
• Az aktív tuberkulózisban (TB) szenvedő betegek nem tartoznak ide
• Súlyos fertőzések a véletlen besorolást megelőző 4 héten belül, beleértve, de nem kizárólagosan a fertőzés szövődményei, bakteriémia vagy súlyos tüdőgyulladás miatti kórházi kezelést
• Fertőzés jelei vagy tünetei a randomizálást megelőző 2 héten belül
• Orális vagy intravénás (IV) antibiotikumot kapott a randomizálást megelőző 2 héten belül
• A profilaktikus/szuppresszív antibiotikumot kapó betegek nem jogosultak erre
• Jelentősebb sebészeti beavatkozás a véletlen besorolást megelőző 28 napon belül, vagy annak előrejelzése, hogy a vizsgálat során jelentős sebészeti beavatkozásra lesz szükség

• Élő, legyengített vakcina beadása a véletlen besorolást megelőző 4 héten belül, vagy annak előrejelzése, hogy ilyen élő, legyengített vakcinára lesz szükség a vizsgálat során, és legfeljebb 5 hónappal az atezolizumab utolsó adagját követően.

  • Az influenza elleni védőoltást csak az influenza szezonban szabad beadni (körülbelül októbertől márciusig). A betegek nem kaphatnak élő, legyengített influenza vakcinát a randomizálást megelőző 4 héten belül vagy a vizsgálat során.
  • A 2019-es koronavírus-betegség (COVID-19) elleni védőoltás nem kizáró jellegű, de legalább 7 nappal a vizsgálat megkezdése előtt be kell adni
• Pszichiátriai betegségben/szociális helyzetekben szenvedő betegek, amelyek korlátoznák a tanulmányi követelményeknek való megfelelést
• A terhes nőket kizárják ebből a vizsgálatból, mert egy vagy több vizsgálati szer potenciálisan teratogén vagy abortuszt okoz. Mivel az anya atezolizumabbal, kobimetinibbel és CDX-1127-tel (varlilumabbal) történő kezelése másodlagosan fennáll a nemkívánatos események kockázata a szoptatott csecsemőknél, a szoptatást fel kell függeszteni, ha az anyát atezolizumabbal, kobimetinibbel és CDX-kezeléssel kezelik. 1127 (varlilumab)
• Azok a betegek, akik etinilösztradiolt tartalmazó orális fogamzásgátlót szednek kobimetinibbel egyidejűleg, a vénás thromboembolia fokozott kockázata miatt kizártak.

• Olyan betegek, akiknek kórtörténetében klinikailag jelentős szívműködési zavar szerepel, beleértve a következőket:

  • A bal kamrai ejekciós frakció (LVEF) a normál intézményi alsó határa (LLN) alatt vagy 50% alatti, attól függően, hogy melyik az alacsonyabb
  • Jelenlegi instabil angina
  • Jelenlegi szimptómás pangásos szívelégtelenség (CHF), a New York Heart Association 2. vagy magasabb osztálya
  • Nem kontrollált hipertónia >= 2. fokozat (olyan betegek is jogosultak, akiknek a kórtörténetében antihipertenzív szerekkel kontrollált magas vérnyomás =< 1. fokozatig volt).
  • Kontrollálatlan aritmiák
  • Szívinfarktus, súlyos/instabil angina, tünetekkel járó krónikus szívelégtelenség (CHF), cerebrovascularis baleset vagy átmeneti ischaemiás roham az elmúlt 6 hónapban
  • Kardiotoxikus szerekkel végzett kezelés anamnézisében