Testování nové kombinace protirakovinných imunitních terapií, atezolizumab a CDX-1127 (Varlilumab) s přidáním nebo bez přidání třetího protirakovinného léku, kobimetinibu, pro pokročilé stadium rakoviny žlučových cest

Kritéria pro zařazení:

• Patologicky potvrzená rakovina žlučových cest, která podstoupila alespoň 1 předchozí linii systémové terapie a ne více než 2 předchozí linie terapie v metastatickém nastavení (recidiva onemocnění = < 6 měsíců od poslední dávky peroperační terapie/den operace [ podle toho, co je novější] u resekovaných pacientů bude považováno za první linii terapie)

  • Zahrnuje intrahepatální cholangiokarcinom (IHC), extrahepatální cholangiokarcinom (EHC) a karcinom žlučníku (GBC), ale ne rakoviny Ampulla of Vater
• Pacienti musí mít měřitelné onemocnění podle kritérií hodnocení odpovědi u solidních nádorů (RECIST) verze (v)1.1
• Věk >= 18 let. Vzhledem k tomu, že v současné době nejsou k dispozici žádné údaje o dávkování nebo nežádoucích účincích o použití atezolizumabu, cobimetinibu a CDX-1127 (varlilumab) u pacientů ve věku < 18 let, děti jsou z této studie vyloučeny
• Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 1 (Karnofsky >= 80 %)
• Absolutní počet neutrofilů >= 1500/mcL
• Hemoglobin >= 9,0 g/dl
• Krevní destičky >= 100 000/mcl
• Celkový bilirubin =< 1,5 x institucionální horní hranice normálu (ULN) (mohou být zařazeni pacienti se známou Gilbertovou chorobou, kteří mají hladinu sérového bilirubinu =< 3 x ULN)
• Aspartátaminotransferáza (AST) (sérová glutamát-oxalooctová transamináza [SGOT])/alaninaminotransferáza (ALT) (sérová glutamát-pyruvikální transamináza [SGPT]) =< 3 x institucionální ULN
• Sérový kreatinin =< 1,5 x ústavní ULN OR
• Clearance kreatininu > 30 ml/min/1,73 m^2 (vypočteno metodou Cockcroft-Gault) pro pacienty s hladinami kreatininu nad ústavní normou
• Albumin >= 3,0 g/dl
• Protrombinový čas (PT)/aktivovaný parciální tromboplastinový čas (aPTT) =< 1,5 x ULN (To platí pouze pro pacienty, kteří nedostávají terapeutickou antikoagulaci; pacienti, kteří dostávají terapeutickou antikoagulaci, jako je nízkomolekulární heparin nebo warfarin, by měli užívat stabilní dávka)
• Kreatinkináza (CK)/kreatinfosfokináza (CPK) < 5 x ULN
• Nasycení kyslíkem >= 92 % vzduchu v místnosti
• Ejekční frakce levé komory > 50 %
• Do této studie jsou způsobilí pacienti infikovaní virem lidské imunodeficience (HIV) na účinné antiretrovirové léčbě s nedetekovatelnou virovou náloží do 6 měsíců
• U pacientů s prokázanou chronickou infekcí virem hepatitidy B (HBV) musí být virová zátěž HBV nedetekovatelná při supresivní léčbě, pokud je indikována
• Pacienti s infekcí virem hepatitidy C (HCV) v anamnéze musí být léčeni a vyléčeni. Pacienti s infekcí HCV, kteří jsou v současné době léčeni, jsou způsobilí, pokud mají nedetekovatelnou virovou zátěž HCV
• Pacienti musí být ochotni podstoupit 2 sady biopsií jádrovou jehlou. Pokud je to možné, místa biopsie by měla být jiná než místa používaná pro měření měřitelného onemocnění/RECIST, ale není to povinné
• Pacienti musí mít odhadovanou délku života delší než 3 měsíce
• Pacienti musí být schopni polykat pilulky
• Pacienti by při oftalmologickém vyšetření neměli mít známky retinální patologie; nebo neurosenzorické odchlípení sítnice, okluze retinální žíly (RVO) nebo neovaskulární makulární degenerace
• Účinky atezolizumabu, kobimetinibu a CDX-1127 (varlilumab) na vyvíjející se lidský plod nejsou známy. Z tohoto důvodu musí ženy ve fertilním věku a muži před vstupem do studie, po dobu účasti ve studii a 5 měsíců po poslední dávce atezolizumabu souhlasit s používáním adekvátní antikoncepce (hormonální nebo bariérová metoda antikoncepce; abstinence). . Pokud žena otěhotní nebo má podezření, že je těhotná, když se ona nebo její partner účastní této studie, měla by o tom okamžitě informovat svého ošetřujícího lékaře. Muži léčení nebo zařazení do tohoto protokolu musí také souhlasit s používáním adekvátní antikoncepce před zahájením studie, po dobu účasti ve studii a 5 měsíců (150 dní) po dokončení podávání atezolizumabu, cobimetinibu a CDX-1127 (varlilumab)
• Schopnost porozumět a ochota podepsat písemný informovaný souhlas

Kritéria vyloučení:

• Pacienti s předchozí alogenní transplantací kostní dřeně během posledních 5 let nebo předchozí transplantací solidních orgánů v kterémkoli okamžiku

• Pacienti, kteří podstoupili chemoterapii nebo radioterapii během 4 týdnů (6 týdnů u nitrosomočovin nebo mitomycinu C) před vstupem do studie, nebo ti, kteří se neuzdravili z nežádoucích příhod (jiných než alopecie nebo neuropatie) v důsledku činidel podávaných před více než 4 týdny. Jsou však povoleny následující terapie:

  • Hormonální substituční terapie nebo perorální antikoncepce
  • Bylinná léčba > 1 týden před randomizací (bylinná léčba určená jako protinádorová léčba musí být ukončena nejméně 1 týden před randomizací)
  • Paliativní radioterapie kostních metastáz > 2 týdny před randomizací

• Předchozí léčba anti-CTLA-4, anti-PD-1 nebo anti-PD-L1 nebo jinými terapeutickými protilátkami nebo látkami cílícími na dráhu imunitního kontrolního bodu s následujícími výjimkami:

  • Vhodné jsou pacienti, kteří dříve dostávali pouze durvalumab (anti-PD-L1) jako součást první linie v kombinaci s gemcitabinem a cisplatinou (režim TOPAZ-1 [NCT03875235]).
  • Pacienti, kteří dříve dostávali pembrolizumab (anti-PD-1) pouze jako součást první linie v kombinaci s gemcitabinem a cisplatinou (režim KEYNOTE-966 [NCT04003636]), jsou způsobilí.
• Předchozí léčba inhibitory MEK nebo ERK
• Léčba jakýmkoli jiným hodnoceným činidlem během 4 týdnů před randomizací
• Léčba systémovými imunostimulačními látkami (včetně, ale bez omezení, interferonu [IFN]-alfa nebo interleukinu [IL]-2) během 6 týdnů před randomizací

• Léčba systémovými imunosupresivními léky (včetně, ale bez omezení, prednisonu (> 10 mg), cyklofosfamidu, takrolimu, sirolimu, azathioprinu, methotrexátu, thalidomidu a látek proti nádorovému nekrotickému faktoru [anti-TNF]) během 2 týdnů před randomizace

  • Mohou být zařazeni pacienti, kteří dostávali akutní, nízké dávky, systémové imunosupresivní léky (např.
  • Použití fyziologických dávek systémových kortikosteroidů a mineralokortikoidů (např. fludrokortizon) u pacientů s ortostatickou hypotenzí nebo adrenokortikální insuficiencí je povoleno
  • Použití topických a inhalačních kortikosteroidů je povoleno kvůli nízké systémové absorpci
• Pacienti užívající bisfosfonátovou terapii pro symptomatickou hyperkalcémii. Použití bisfosfonátové terapie z jiných důvodů (např. kostní metastázy nebo osteoporóza) je povoleno
• Přítomnost terapeuticky účinné mutace se schválenou cílenou terapií (např. Pacienti s fúzí FGFR jsou způsobilí pro studijní terapii v nastavení 3. linie). Pacient musí před zařazením podstoupit testy na somatické mutace (tkáňové nebo tekuté).
• Klinicky významný ascites (hmatný při vyšetření, paracentéza v posledních 3 měsících a/nebo symptomatický)

• Pacienti se známou malignitou primárního centrálního nervového systému (CNS) nebo symptomatickými metastázami do CNS jsou vyloučeni s následujícími výjimkami:

  • Pacienti s asymptomatickými léčenými metastázami do CNS mohou být zařazeni za předpokladu, že jsou splněna všechna výše uvedená kritéria a také následující:

    • Radiografický průkaz zlepšení po dokončení terapie zaměřené na CNS a žádný důkaz prozatímní progrese mezi dokončením léčby zaměřené na CNS a screeningovou radiografickou studií
    • Žádné stereotaktické záření nebo záření celého mozku během 28 dnů před randomizací
    • Screeningová rentgenová studie CNS >= 4 týdny od ukončení radioterapie a >= 2 týdny od vysazení kortikosteroidů
    • Následné zobrazování mozku 3 měsíce po terapii zaměřené na centrální nervový systém (CNS) neukazuje žádné známky progrese
• Historie maligní střevní obstrukce
• Závažné alergické, anafylaktické nebo jiné reakce z přecitlivělosti v anamnéze na produkty ovariálních buněk čínského křečka, chimérické, humanizované nebo jiné rekombinantní lidské protilátky nebo fúzní proteiny
• Anamnéza alergických reakcí připisovaných sloučeninám podobného chemického nebo biologického složení jako atezolizumab, cobimetinib nebo CDX-1127 (varlilumab)

• Pacienti, kteří dostávají jakékoli léky nebo látky, které jsou považovány za středně silné až silné inhibitory nebo induktory CYP3A a nejsou schopni přejít na alternativu, která minimalizuje interakční potenciál, nebudou způsobilí. Současné podávání kobimetinibu se silným inhibitorem CYP3A4 může významně zvýšit systémovou expozici kobimetinibu (např. itrakonazol zvýšil systémovou expozici kobimetinibu v séru 6,7krát). Na druhé straně může současné podávání kobimetinibu se silným induktorem CYP3A snížit systémovou expozici kobimetinibu o více než 80 %, a tím snížit jeho účinnost. Protože se seznamy těchto agentů neustále mění, je důležité pravidelně prohlížet často aktualizovaný seznam, jako je http://medicine.iupui.edu/clinpharm/ddis/; Tyto informace mohou také poskytnout lékařské referenční texty, jako je Physicians' Desk Reference. V rámci procedur registrace/informovaného souhlasu bude pacient poučen o rizicích interakcí s jinými látkami a o tom, co dělat, pokud je třeba předepsat nové léky nebo pokud pacient zvažuje nový volně prodejný lék nebo bylinný produkt

  • Pacienti na mírných inhibitorech nebo induktorech CYP3A jsou povoleni

• Pacienti se známým klinicky významným onemocněním jater, včetně aktivní virové, alkoholické nebo jiné hepatitidy; cirhóza; ztučnění jater; a dědičné onemocnění jater.

  • Pacienti s prodělanou nebo vyléčenou infekcí hepatitidy B (definovanou jako pacienti s negativním testem na povrchový antigen hepatitidy B [HBsAg] a pozitivním testem na protilátky proti HBc [protilátka proti jádrovému antigenu hepatitidy B]) jsou způsobilí.
  • Pacienti pozitivní na protilátky proti viru hepatitidy C (HCV) jsou způsobilí, pouze pokud je polymerázová řetězová reakce (PCR) negativní na HCV ribonukleovou kyselinu (RNA)

• Pacienti, kteří podstoupili imunosupresivní léčbu systémového autoimunitního onemocnění, včetně, ale bez omezení, systémového lupus erythematodes, revmatoidní artritidy, zánětlivého onemocnění střev, vaskulární trombózy spojené s antifosfolipidovým syndromem, Wegenerova granulomatóza, Sjogrenův syndrom, roztroušená skleróza, vaskulitida nebo glomerulonefritida poslední 2 roky.

  • Vhodné mohou být pacienti s autoimunitními endokrinními poruchami v anamnéze na stabilních dávkách fyziologické hormonální substituce.
  • Vhodné mohou být pacienti s kontrolovaným diabetes mellitus 1. typu na stabilním inzulínovém režimu.

  • Pacienti s ekzémem, psoriázou, lichen simplex chronicus vitiligo pouze s dermatologickými projevy (např. pacienti s psoriatickou artritidou by byli vyloučeni), pokud splňují následující podmínky:

    • Pacienti s psoriázou musí podstoupit základní oftalmologické vyšetření k vyloučení očních projevů
    • Vyrážka musí pokrývat méně než 10 % plochy povrchu těla (BSA)
    • Onemocnění je na začátku dobře kontrolováno a vyžaduje pouze nízko účinné topické steroidy (např. hydrokortison 2,5 %, hydrokortison butyrát 0,1 %, fluocinolon 0,01 %, desonid 0,05 %, alklometason dipropionát 0,05 %)
    • Žádné akutní exacerbace základního stavu během posledních 12 měsíců (nevyžadující psoralen plus ultrafialové záření A [PUVA], metotrexát, retinoidy, biologická činidla, perorální inhibitory kalcineurinu; vysoká účinnost nebo perorální steroidy)
  • Pacienti s Guillain-Barre syndromem nebo myasthenia gravis v anamnéze nebudou zahrnuti
• Idiopatická plicní fibróza v anamnéze, pneumonitida (včetně medikamentózní), organizující se pneumonie (tj. obliterující bronchiolitida, kryptogenní organizující se pneumonie atd.) nebo důkaz aktivní pneumonitidy při screeningu počítačové tomografie hrudníku (CT). Anamnéza radiační pneumonitidy v radiačním poli (fibróza) je povolena
• Pacienti s aktivní tuberkulózou (TBC) jsou vyloučeni
• Závažné infekce během 4 týdnů před randomizací, včetně, ale bez omezení na, hospitalizace pro komplikace infekce, bakteriémie nebo těžké pneumonie
• Známky nebo příznaky infekce během 2 týdnů před randomizací
• Během 2 týdnů před randomizací dostávali perorální nebo intravenózní (IV) antibiotika
• Pacienti, kteří dostávají profylaktická/supresivní antibiotika, nebudou způsobilí
• Velký chirurgický zákrok během 28 dnů před randomizací nebo předvídání potřeby velkého chirurgického zákroku v průběhu studie

• Podání živé oslabené vakcíny do 4 týdnů před randomizací nebo před očekáváním, že taková živá oslabená vakcína bude vyžadována během studie a až 5 měsíců po poslední dávce atezolizumabu.

  • Očkování proti chřipce by se mělo provádět pouze během chřipkové sezóny (přibližně říjen až březen). Pacienti nesmí dostat živou, atenuovanou vakcínu proti chřipce během 4 týdnů před randomizací nebo kdykoli během studie.
  • Očkování proti koronavirové nemoci 2019 (COVID-19) není vylučující, ale mělo by být provedeno alespoň 7 dní před zahájením studie
• Pacienti s psychiatrickým onemocněním/sociální situací, která by omezovala dodržování studijních požadavků
• Těhotné ženy jsou z této studie vyloučeny, protože jedno nebo více zkoumaných látek má potenciál pro teratogenní nebo abortivní účinky. Vzhledem k tomu, že existuje neznámé, ale potenciální riziko nežádoucích účinků u kojených dětí v důsledku léčby matky atezolizumabem, cobimetinibem a CDX-1127 (varlilumabem), kojení by mělo být přerušeno, pokud je matka léčena atezolizumabem, kobimetinibem a CDX- 1127 (varlilumab)
• Pacientky, které užívají perorální antikoncepci obsahující ethinylestradiol při současném podávání s kobimetinibem, jsou vyloučeny z důvodu zvýšeného rizika žilního tromboembolismu

• Pacienti s anamnézou klinicky významné srdeční dysfunkce, včetně následujících:

  • Ejekční frakce levé komory (LVEF) pod ústavní dolní hranicí normálu (LLN) nebo pod 50 %, podle toho, která hodnota je nižší
  • Současná nestabilní angina pectoris
  • Současné symptomatické městnavé srdeční selhání (CHF) New York Heart Association třídy 2 nebo vyšší
  • Nekontrolovaná hypertenze >= 2. stupně (vhodní jsou pacienti s anamnézou hypertenze kontrolované antihypertenzivy do =< 1. stupně).
  • Nekontrolované arytmie
  • Infarkt myokardu, těžká/nestabilní angina pectoris, symptomatické chronické srdeční selhání (CHF), cerebrovaskulární příhoda nebo tranzitorní ischemická ataka během předchozích 6 měsíců
  • Historie léčby kardiotoxickými látkami