Testen einer neuen Kombination von Anti-Krebs-Immuntherapien, Atezolizumab und CDX-1127 (Varlilumab) mit oder ohne Zusatz eines dritten Anti-Krebs-Medikaments, Cobimetinib, für Gallengangskrebs im fortgeschrittenen Stadium

Einschlusskriterien:

• Pathologisch bestätigter Gallengangskrebs, der mindestens 1 vorherige systemische Therapielinie und nicht mehr als 2 vorherige Therapielinien im metastasierten Setting erhalten hat (Krankheitsrezidiv = < 6 Monate nach der letzten Dosis der perioperativen Therapie/Tag der Operation [ je nachdem, was jünger ist] bei resezierten Patienten wird als erste Therapielinie betrachtet)

  • Umfasst intrahepatisches Cholangiokarzinom (IHC), extrahepatisches Cholangiokarzinom (EHC) und Gallenblasenkarzinom (GBC), aber keine Ampulla-Vater-Karzinome
• Die Patienten müssen eine messbare Erkrankung nach Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) Version (v)1.1 haben
• Alter >= 18 Jahre. Da derzeit keine Dosierungs- oder Nebenwirkungendaten zur Anwendung von Atezolizumab, Cobimetinib und CDX-1127 (Varlilumab) bei Patienten < 18 Jahren verfügbar sind, sind Kinder von dieser Studie ausgeschlossen
• Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) = < 1 (Karnofsky >= 80 %)
• Absolute Neutrophilenzahl >= 1.500/μl
• Hämoglobin >= 9,0 g/dl
• Blutplättchen >= 100.000/μl
• Gesamtbilirubin = < 1,5 x Obergrenze der Norm (ULN) (Patienten mit bekannter Gilbert-Krankheit, die einen Serumbilirubinspiegel = < 3 x ULN aufweisen, können aufgenommen werden)
• Aspartat-Aminotransferase (AST) (Serum-Glutamat-Oxalacetat-Transaminase [SGOT])/Alanin-Aminotransferase (ALT) (Serum-Glutamat-Pyruvat-Transaminase [SGPT]) = < 3 x institutioneller ULN
• Serumkreatinin = < 1,5 x institutionelles ULN OR
• Kreatinin-Clearance > 30 ml/min/1,73 m^2 (berechnet nach der Cockcroft-Gault-Methode) für Patienten mit Kreatininspiegeln über dem institutionellen Normalwert
• Albumin >= 3,0 g/dl
• Prothrombinzeit (PT)/aktivierte partielle Thromboplastinzeit (aPTT) = < 1,5 x ULN (Dies gilt nur für Patienten, die keine therapeutische Antikoagulation erhalten; Patienten, die eine therapeutische Antikoagulation, wie z. B. niedermolekulares Heparin oder Warfarin, erhalten, sollten behandelt werden eine stabile Dosis)
• Kreatinkinase (CK)/Kreatinphosphokinase (CPK) < 5 x ULN
• Sauerstoffsättigung >= 92 % der Raumluft
• Linksventrikuläre Ejektionsfraktion > 50 %
• Patienten, die mit dem humanen Immundefizienzvirus (HIV) infiziert sind und eine wirksame antiretrovirale Therapie erhalten und innerhalb von 6 Monaten eine nicht nachweisbare Viruslast aufweisen, sind für diese Studie geeignet
• Bei Patienten mit Anzeichen einer chronischen Infektion mit dem Hepatitis-B-Virus (HBV) darf die HBV-Viruslast bei einer gegebenenfalls angezeigten Suppressionstherapie nicht nachweisbar sein
• Patienten mit einer Infektion mit dem Hepatitis-C-Virus (HCV) in der Vorgeschichte müssen behandelt und geheilt worden sein. Patienten mit HCV-Infektion, die sich derzeit in Behandlung befinden, sind berechtigt, wenn sie eine nicht nachweisbare HCV-Viruslast haben
• Die Patienten müssen bereit sein, sich 2 Sätzen Kernnadelbiopsien zu unterziehen. Wenn möglich, sollten sich die Biopsiestellen von denen unterscheiden, die für messbare Krankheiten/RECIST-Messungen verwendet werden, dies ist jedoch nicht zwingend erforderlich
• Die Patienten müssen eine geschätzte Lebenserwartung von mehr als 3 Monaten haben
• Die Patienten müssen in der Lage sein, Tabletten zu schlucken
• Die Patienten sollten bei der ophthalmologischen Untersuchung keine Anzeichen einer Netzhautpathologie aufweisen; oder neurosensorische Netzhautablösung, Netzhautvenenverschluss (RVO) oder neovaskuläre Makuladegeneration
• Die Auswirkungen von Atezolizumab, Cobimetinib und CDX-1127 (Varlilumab) auf den sich entwickelnden menschlichen Fötus sind nicht bekannt. Aus diesem Grund müssen Frauen im gebärfähigen Alter und Männer vor Studieneintritt, für die Dauer der Studienteilnahme und 5 Monate nach der letzten Atezolizumab-Dosis einer adäquaten Empfängnisverhütung (hormonelle oder Barrieremethode zur Empfängnisverhütung; Abstinenz) zustimmen . Sollte eine Frau schwanger werden oder vermuten, schwanger zu sein, während sie oder ihr Partner an dieser Studie teilnehmen, sollte sie unverzüglich ihren behandelnden Arzt informieren. Männer, die in dieses Protokoll behandelt oder aufgenommen werden, müssen sich außerdem bereit erklären, vor der Studie, für die Dauer der Studienteilnahme und 5 Monate (150 Tage) nach Abschluss der Verabreichung von Atezolizumab, Cobimetinib und CDX-1127 (Varlilumab) eine angemessene Empfängnisverhütung anzuwenden
• Fähigkeit zu verstehen und die Bereitschaft, eine schriftliche Einverständniserklärung zu unterzeichnen

Ausschlusskriterien:

• Patienten mit vorheriger allogener Knochenmarktransplantation innerhalb der letzten 5 Jahre oder vorheriger Transplantation solider Organe zu irgendeinem Zeitpunkt

• Patienten, die innerhalb von 4 Wochen (6 Wochen für Nitrosoharnstoffe oder Mitomycin C) vor Beginn der Studie eine Chemotherapie oder Strahlentherapie erhalten haben, oder Patienten, die sich von Nebenwirkungen (außer Alopezie oder Neuropathie) aufgrund von vor mehr als 4 Wochen verabreichten Wirkstoffen nicht erholt haben. Folgende Therapien sind jedoch erlaubt:

  • Hormonersatztherapie oder orale Kontrazeptiva
  • Kräutertherapie > 1 Woche vor Randomisierung (Kräutertherapie als Krebstherapie muss mindestens 1 Woche vor Randomisierung abgesetzt werden)
  • Palliative Strahlentherapie bei Knochenmetastasen > 2 Wochen vor Randomisierung

• Vorherige Behandlung mit Anti-CTLA-4, Anti-PD-1 oder Anti-PD-L1 oder anderen therapeutischen Immun-Checkpoint-Inhibitor-Antikörpern oder Pathway-Targeting-Mitteln mit den folgenden Ausnahmen:

  • Patienten, die zuvor nur Durvalumab (Anti-PD-L1) als Teil der Erstlinie in Kombination mit Gemcitabin und Cisplatin (TOPAZ-1-Schema [NCT03875235]) erhalten haben, sind teilnahmeberechtigt.
  • Patienten, die zuvor nur Pembrolizumab (Anti-PD-1) als Teil der Erstlinienbehandlung in Kombination mit Gemcitabin und Cisplatin (KEYNOTE-966-Schema [NCT04003636]) erhalten haben, sind teilnahmeberechtigt.
• Vorbehandlung mit MEK- oder ERK-Inhibitoren
• Behandlung mit einem anderen Prüfpräparat innerhalb von 4 Wochen vor der Randomisierung
• Behandlung mit systemischen immunstimulierenden Wirkstoffen (einschließlich, aber nicht beschränkt auf Interferon [IFN]-alpha oder Interleukin [IL]-2) innerhalb von 6 Wochen vor der Randomisierung

• Behandlung mit systemischen immunsuppressiven Medikamenten (einschließlich, aber nicht beschränkt auf Prednison (> 10 mg), Cyclophosphamid, Tacrolimus, Sirolimus, Azathioprin, Methotrexat, Thalidomid und Anti-Tumor-Nekrose-Faktor [Anti-TNF]-Mittel) innerhalb von 2 Wochen vor Randomisierung

  • Patienten, die akute, niedrig dosierte, systemische immunsuppressive Medikamente (z. B. eine einmalige Dosis Dexamethason gegen Übelkeit) erhalten haben, können aufgenommen werden
  • Die Anwendung von physiologischen Dosen von systemischen Kortikosteroiden und Mineralokortikoiden (z. B. Fludrocortison) bei Patienten mit orthostatischer Hypotonie oder Nebennierenrindeninsuffizienz ist erlaubt
  • Die Anwendung von topischen und inhalativen Kortikosteroiden ist aufgrund der geringen systemischen Resorption erlaubt
• Patienten, die eine Bisphosphonattherapie gegen symptomatische Hyperkalzämie erhalten. Die Anwendung einer Bisphosphonattherapie aus anderen Gründen (z. B. Knochenmetastasen oder Osteoporose) ist erlaubt
• Vorhandensein einer therapeutisch umsetzbaren Mutation mit zugelassener zielgerichteter Therapie (z. FGFR-Fusionspatienten sind für die Studientherapie in der 3. Linieneinstellung geeignet). Der Patient muss vor der Aufnahme einen somatischen Mutationstest (Gewebe oder Flüssigkeit) erhalten haben
• Klinisch signifikanter Aszites (tastbar bei Untersuchung, Parazentese in den letzten 3 Monaten und/oder symptomatisch)

• Patienten mit bekannter Malignität des primären Zentralnervensystems (ZNS) oder symptomatischen ZNS-Metastasen sind ausgeschlossen, mit folgenden Ausnahmen:

  • Patienten mit asymptomatisch behandelten ZNS-Metastasen können aufgenommen werden, sofern alle oben aufgeführten Kriterien sowie die folgenden erfüllt sind:

    • Röntgennachweis einer Verbesserung nach Abschluss der ZNS-gesteuerten Therapie und kein Hinweis auf eine zwischenzeitliche Progression zwischen Abschluss der ZNS-gesteuerten Therapie und der Röntgenscreening-Studie
    • Keine stereotaktische Bestrahlung oder Ganzhirnbestrahlung innerhalb von 28 Tagen vor der Randomisierung
    • ZNS-Röntgenscreeningstudie >= 4 Wochen nach Abschluss der Strahlentherapie und >= 2 Wochen nach Absetzen der Kortikosteroide
    • Follow-up-Bildgebung des Gehirns 3 Monate nach einer auf das Zentralnervensystem (ZNS) gerichteten Therapie zeigt keinen Hinweis auf eine Progression
• Vorgeschichte eines bösartigen Darmverschlusses
• Vorgeschichte schwerer allergischer, anaphylaktischer oder anderer Überempfindlichkeitsreaktionen auf Eierstockzellprodukte des chinesischen Hamsters, chimäre, humanisierte oder andere rekombinante menschliche Antikörper oder Fusionsproteine
• Vorgeschichte von allergischen Reaktionen, die auf Verbindungen mit ähnlicher chemischer oder biologischer Zusammensetzung wie Atezolizumab, Cobimetinib oder CDX-1127 (Varlilumab) zurückzuführen sind

• Patienten, die Medikamente oder Substanzen erhalten, die als mittelstarke bis starke Inhibitoren oder Induktoren von CYP3A gelten und nicht in der Lage sind, auf eine Alternative umzusteigen, die das Interaktionspotenzial minimiert, werden nicht zugelassen. Die gleichzeitige Anwendung von Cobimetinib mit einem starken CYP3A4-Inhibitor kann die systemische Cobimetinib-Exposition signifikant erhöhen (z. Itraconazol erhöhte die systemische Cobimetinib-Exposition im Serum um das 6,7-Fache). Andererseits kann die gleichzeitige Verabreichung von Cobimetinib mit einem starken CYP3A-Induktor die systemische Cobimetinib-Exposition um mehr als 80 % verringern und somit seine Wirksamkeit verringern. Da sich die Listen dieser Mittel ständig ändern, ist es wichtig, regelmäßig eine häufig aktualisierte Liste wie http://medicine.iupui.edu/clinpharm/ddis/ zu konsultieren; medizinische Referenztexte wie die Physicians' Desk Reference können diese Informationen ebenfalls enthalten. Im Rahmen der Registrierung/Einverständniserklärung wird der Patient über das Risiko von Wechselwirkungen mit anderen Wirkstoffen beraten und darüber, was zu tun ist, wenn neue Medikamente verschrieben werden müssen oder wenn der Patient ein neues rezeptfreies Medikament in Erwägung zieht oder pflanzliches Produkt

  • Patienten mit leichten Inhibitoren oder Induktoren von CYP3A sind erlaubt

• Patienten mit einer bekannten klinisch signifikanten Lebererkrankung, einschließlich aktiver viraler, alkoholischer oder anderer Hepatitis; Zirrhose; Fettleber; und erbliche Lebererkrankung.

  • Patienten mit abgelaufener oder abgeklungener Hepatitis-B-Infektion (definiert als negativer Hepatitis-B-Oberflächenantigen-Test [HBsAg] und positiver Anti-HBc-Antikörpertest [Antikörper gegen Hepatitis-B-Kernantigen]) sind teilnahmeberechtigt.
  • Patienten, die positiv auf Hepatitis-C-Virus (HCV)-Antikörper sind, kommen nur infrage, wenn die Polymerase-Kettenreaktion (PCR) negativ auf HCV-Ribonukleinsäure (RNA) ist.

• Patienten, die eine immunsuppressive Behandlung für systemische Autoimmunerkrankungen erhalten haben, einschließlich, aber nicht beschränkt auf systemischen Lupus erythematodes, rheumatoide Arthritis, entzündliche Darmerkrankung, vaskuläre Thrombose in Verbindung mit Antiphospholipid-Syndrom, Wegener-Granulomatose, Sjögren-Syndrom, Multiple Sklerose, Vaskulitis oder innere Glomerulonephritis die letzten 2 Jahre.

  • Patienten mit einer Vorgeschichte von endokrinen Autoimmunerkrankungen, die stabile Dosen eines physiologischen Hormonersatzes erhalten, können geeignet sein.
  • Patienten mit kontrolliertem Typ-1-Diabetes mellitus unter stabiler Insulinbehandlung können in Frage kommen.

  • Patienten mit Ekzem, Psoriasis, Lichen simplex chronicus oder Vitiligo nur mit dermatologischen Manifestationen (z. B. Patienten mit Psoriasis-Arthritis wären ausgeschlossen) sind zugelassen, sofern sie die folgenden Bedingungen erfüllen:

    • Patienten mit Psoriasis müssen zu Beginn einer augenärztlichen Untersuchung unterzogen werden, um okuläre Manifestationen auszuschließen
    • Hautausschlag muss weniger als 10 % der Körperoberfläche (BSA) bedecken
    • Die Erkrankung ist zu Studienbeginn gut kontrolliert und erfordert nur niedrig wirksame topische Steroide (z. B. Hydrocortison 2,5 %, Hydrocortisonbutyrat 0,1 %, Fluocinolon 0,01 %, Desonid 0,05 %, Alclometasondipropionat 0,05 %).
    • Keine akuten Exazerbationen der Grunderkrankung innerhalb der letzten 12 Monate (Psoralen plus Ultraviolett-A-Strahlung [PUVA], Methotrexat, Retinoide, biologische Wirkstoffe, orale Calcineurin-Inhibitoren, hochpotente oder orale Steroide sind nicht erforderlich)
  • Patienten mit Guillain-Barré-Syndrom oder Myasthenia gravis in der Vorgeschichte sind zu keinem Zeitpunkt förderfähig
• Vorgeschichte von idiopathischer Lungenfibrose, Pneumonitis (einschließlich medikamenteninduzierter), organisierender Pneumonie (d. h. Bronchiolitis obliterans, kryptogene organisierende Pneumonie usw.) oder Nachweis einer aktiven Pneumonitis beim Screening einer Computertomographie (CT) des Brustkorbs. Die Vorgeschichte einer Strahlenpneumonitis im Strahlenfeld (Fibrose) ist zulässig
• Patienten mit aktiver Tuberkulose (TB) sind ausgeschlossen
• Schwere Infektionen innerhalb von 4 Wochen vor der Randomisierung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, Krankenhausaufenthalt wegen Komplikationen einer Infektion, Bakteriämie oder schwerer Lungenentzündung
• Anzeichen oder Symptome einer Infektion innerhalb von 2 Wochen vor der Randomisierung
• Erhaltene orale oder intravenöse (IV) Antibiotika innerhalb von 2 Wochen vor der Randomisierung
• Patienten, die prophylaktische/unterdrückende Antibiotika erhalten, sind nicht förderfähig
• Größerer chirurgischer Eingriff innerhalb von 28 Tagen vor der Randomisierung oder voraussichtliche Notwendigkeit eines größeren chirurgischen Eingriffs im Verlauf der Studie

• Verabreichung eines abgeschwächten Lebendimpfstoffs innerhalb von 4 Wochen vor der Randomisierung oder der Erwartung, dass ein solcher abgeschwächter Lebendimpfstoff während der Studie erforderlich sein wird, und bis zu 5 Monate nach der letzten Atezolizumab-Dosis.

  • Die Grippeimpfung sollte nur während der Grippesaison (etwa Oktober bis März) verabreicht werden. Die Patienten dürfen innerhalb von 4 Wochen vor der Randomisierung oder zu irgendeinem Zeitpunkt während der Studie keinen abgeschwächten Influenza-Lebendimpfstoff erhalten.
  • Die Impfung gegen die Coronavirus-Krankheit 2019 (COVID-19) ist nicht ausschließend, sollte aber mindestens 7 Tage vor Studienbeginn verabreicht werden
• Patienten mit psychiatrischen Erkrankungen/sozialen Situationen, die die Einhaltung der Studienanforderungen einschränken würden
• Schwangere Frauen sind von dieser Studie ausgeschlossen, da ein oder mehrere Studienwirkstoffe das Potenzial für teratogene oder abortive Wirkungen haben. Da nach der Behandlung der Mutter mit Atezolizumab, Cobimetinib und CDX-1127 (Varlilumab) ein unbekanntes, aber potenzielles Risiko für Nebenwirkungen bei gestillten Säuglingen besteht, sollte das Stillen abgebrochen werden, wenn die Mutter mit Atezolizumab, Cobimetinib und CDX- behandelt wird. 1127 (Varlilumab)
• Patienten, die Ethinylestradiol enthaltende orale Kontrazeptiva gleichzeitig mit Cobimetinib anwenden, sind aufgrund des erhöhten Risikos für venöse Thromboembolien ausgeschlossen

• Patienten mit einer Vorgeschichte von klinisch signifikanter Herzfunktionsstörung, einschließlich der folgenden:

  • Linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) unter der institutionellen Untergrenze des Normalwerts (LLN) oder unter 50 %, je nachdem, welcher Wert niedriger ist
  • Aktuelle instabile Angina
  • Aktuelle symptomatische kongestive Herzinsuffizienz (CHF) der New York Heart Association Klasse 2 oder höher
  • Unkontrollierte Hypertonie >= Grad 2 (Patienten mit einer Hypertonie in der Anamnese, die mit Antihypertensiva auf =< Grad 1 kontrolliert wurde, sind geeignet).
  • Unkontrollierte Arrhythmien
  • Myokardinfarkt, schwere/instabile Angina pectoris, symptomatische chronische Herzinsuffizienz (CHF), Schlaganfall oder transitorische ischämische Attacke innerhalb der letzten 6 Monate
  • Vorgeschichte der Behandlung mit kardiotoxischen Mitteln