Prueba de una nueva combinación de inmunoterapias contra el cáncer, atezolizumab y CDX-1127 (varlilumab) con o sin la adición de un tercer fármaco contra el cáncer, cobimetinib, para el cáncer de las vías biliares en estadio avanzado

Criterios de inclusión:

• Cáncer de las vías biliares confirmado patológicamente, que haya recibido al menos 1 línea previa de terapia sistémica y no haya recibido más de 2 líneas previas de terapia en el entorno metastásico (recurrencia de la enfermedad = < 6 meses desde la última dosis de terapia perioperatoria/día de la cirugía [ cualquiera que sea más reciente] en pacientes resecados se considerará la primera línea de tratamiento)

  • Incluye colangiocarcinoma intrahepático (IHC), colangiocarcinoma extrahepático (EHC) y carcinoma de vesícula biliar (GBC), pero no cánceres de ampolla de Vater
• Los pacientes deben tener una enfermedad medible según los Criterios de Evaluación de Respuesta en Tumores Sólidos (RECIST) versión (v) 1.1
• Edad >= 18 años. Debido a que actualmente no hay datos de dosificación o eventos adversos disponibles sobre el uso de atezolizumab, cobimetinib y CDX-1127 (varlilumab) en pacientes < 18 años de edad, los niños están excluidos de este estudio.
• Estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 1 (Karnofsky >= 80%)
• Recuento absoluto de neutrófilos >= 1500/mcL
• Hemoglobina >= 9,0 g/dl
• Plaquetas >= 100.000/mcL
• Bilirrubina total =< 1,5 x límite superior institucional de la normalidad (LSN) (los pacientes con enfermedad de Gilbert conocida que tienen un nivel de bilirrubina sérica =< 3 x ULN pueden inscribirse)
• Aspartato aminotransferasa (AST) (transaminasa glutámico oxaloacética sérica [SGOT])/alanina aminotransferasa (ALT) (transaminasa glutámico pirúvica sérica [SGPT]) = < 3 x LSN institucional
• Creatinina sérica =< 1,5 x LSN institucional O
• Aclaramiento de creatinina > 30 ml/min/1,73 m ^ 2 (calculado por el método de Cockcroft-Gault) para pacientes con niveles de creatinina por encima de lo normal institucional
• Albúmina >= 3,0 g/dL
• Tiempo de protrombina (PT)/tiempo de tromboplastina parcial activada (aPTT) =< 1,5 x ULN (Esto se aplica solo a pacientes que no reciben anticoagulación terapéutica; los pacientes que reciben anticoagulación terapéutica, como heparina de bajo peso molecular o warfarina, deben estar en una dosis estable)
• Creatina quinasa (CK)/creatina fosfoquinasa (CPK) < 5 x LSN
• Saturación de oxígeno >= 92% en aire ambiente
• Fracción de eyección del ventrículo izquierdo > 50%
• Los pacientes infectados con el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) en tratamiento antirretroviral eficaz con carga viral indetectable dentro de los 6 meses son elegibles para este ensayo.
• Para los pacientes con evidencia de infección crónica por el virus de la hepatitis B (VHB), la carga viral del VHB debe ser indetectable con la terapia de supresión, si está indicada.
• Los pacientes con antecedentes de infección por el virus de la hepatitis C (VHC) deben haber sido tratados y curados. Para los pacientes con infección por el VHC que actualmente están en tratamiento, son elegibles si tienen una carga viral del VHC indetectable.
• Los pacientes deben estar dispuestos a someterse a 2 series de biopsias con aguja gruesa. Si es posible, los sitios de las biopsias deben ser diferentes a los que se usan para las mediciones RECIST/enfermedad medible, pero esto no es obligatorio.
• Los pacientes deben tener una esperanza de vida estimada de más de 3 meses.
• Los pacientes deben poder tragar pastillas.
• Los pacientes no deben tener evidencia de patología retiniana en el examen oftalmológico; o desprendimiento de retina neurosensorial, oclusión de la vena retiniana (RVO) o degeneración macular neovascular
• Se desconocen los efectos de atezolizumab, cobimetinib y CDX-1127 (varlilumab) en el feto humano en desarrollo. Por esta razón, las mujeres en edad fértil y los hombres deben aceptar usar un método anticonceptivo adecuado (método anticonceptivo hormonal o de barrera; abstinencia) antes de ingresar al estudio, durante la duración de la participación en el estudio y 5 meses después de la última dosis de atezolizumab. . Si una mujer queda embarazada o sospecha que está embarazada mientras ella o su pareja participan en este estudio, debe informar a su médico tratante de inmediato. Los hombres tratados o inscritos en este protocolo también deben aceptar usar un método anticonceptivo adecuado antes del estudio, durante la duración de la participación en el estudio y 5 meses (150 días) después de completar la administración de atezolizumab, cobimetinib y CDX-1127 (varlilumab).
• Capacidad para comprender y voluntad para firmar un documento de consentimiento informado por escrito

Criterio de exclusión:

• Pacientes con trasplante alogénico previo de médula ósea en los últimos 5 años o trasplante previo de órganos sólidos en cualquier momento

• Pacientes que hayan recibido quimioterapia o radioterapia dentro de las 4 semanas (6 semanas para nitrosoureas o mitomicina C) antes de ingresar al estudio o aquellos que no se hayan recuperado de los eventos adversos (que no sean alopecia o neuropatía) debido a los agentes administrados más de 4 semanas antes. Sin embargo, se permiten las siguientes terapias:

  • Terapia de reemplazo hormonal o anticonceptivos orales
  • Tratamiento a base de hierbas > 1 semana antes de la aleatorización (el tratamiento a base de hierbas destinado a tratar el cáncer debe suspenderse al menos 1 semana antes de la aleatorización)
  • Radioterapia paliativa para metástasis óseas > 2 semanas antes de la aleatorización

• Tratamiento previo con anti-CTLA-4, anti-PD-1 o anti-PD-L1 u otros anticuerpos terapéuticos inhibidores de puntos de control inmunitarios o agentes dirigidos a vías con las siguientes excepciones:

  • Los pacientes que solo han recibido durvalumab (anti-PD-L1) como parte de la primera línea en combinación con gemcitabina y cisplatino (régimen TOPAZ-1 [NCT03875235]) son elegibles.
  • Los pacientes que solo han recibido pembrolizumab (anti-PD-1) como parte de la primera línea en combinación con gemcitabina y cisplatino (régimen KEYNOTE-966 [NCT04003636]) son elegibles.
• Tratamiento previo con inhibidores de MEK o ERK
• Tratamiento con cualquier otro agente en investigación dentro de las 4 semanas previas a la aleatorización
• Tratamiento con agentes inmunoestimuladores sistémicos (incluidos, entre otros, interferón [IFN]-alfa o interleucina [IL]-2) dentro de las 6 semanas anteriores a la aleatorización

• Tratamiento con medicamentos inmunosupresores sistémicos (incluidos, entre otros, prednisona (> 10 mg), ciclofosfamida, tacrolimus, sirolimus, azatioprina, metotrexato, talidomida y agentes anti-factor de necrosis tumoral [anti-TNF]) dentro de las 2 semanas previas a aleatorización

  • Los pacientes que han recibido medicamentos inmunosupresores sistémicos agudos en dosis bajas (p. ej., una dosis única de dexametasona para las náuseas) pueden inscribirse
  • Se permite el uso de dosis fisiológicas de corticosteroides y mineralocorticoides sistémicos (p. ej., fludrocortisona) para pacientes con hipotensión ortostática o insuficiencia adrenocortical.
  • Se permite el uso de corticoides tópicos e inhalados debido a la baja absorción sistémica.
• Pacientes que toman terapia con bisfosfonatos para la hipercalcemia sintomática. Se permite el uso de la terapia con bisfosfonatos por otras razones (p. ej., metástasis ósea u osteoporosis)
• Presencia de mutación terapéuticamente accionable con terapia dirigida aprobada (p. Los pacientes con fusión FGFR son elegibles para la terapia de estudio en el entorno de 3ra línea). El paciente debe haber recibido una prueba de mutación somática (tejido o líquido) antes de la inscripción
• Ascitis clínicamente significativa (palpable al examen, paracentesis en los últimos 3 meses y/o sintomática)

• Se excluyen los pacientes con cáncer primario conocido del sistema nervioso central (SNC) o metástasis sintomáticas del SNC, con las siguientes excepciones:

  • Se pueden inscribir pacientes con metástasis del SNC asintomáticas tratadas, siempre que se cumplan todos los criterios enumerados anteriormente, así como los siguientes:

    • Demostración radiográfica de mejoría al completar la terapia dirigida al SNC y sin evidencia de progresión intermedia entre la finalización de la terapia dirigida al SNC y el estudio radiográfico de detección
    • Sin radiación estereotáctica o radiación de todo el cerebro dentro de los 28 días anteriores a la aleatorización
    • Estudio radiográfico de detección del SNC >= 4 semanas desde la finalización de la radioterapia y >= 2 semanas desde la interrupción de los corticosteroides
    • Las imágenes cerebrales de seguimiento 3 meses después de la terapia dirigida al sistema nervioso central (SNC) no muestran evidencia de progresión
• Antecedentes de obstrucción intestinal maligna
• Antecedentes de reacciones alérgicas, anafilácticas u otras reacciones de hipersensibilidad graves a productos de células de ovario de hámster chino, anticuerpos quiméricos, humanizados u otros anticuerpos humanos recombinantes o proteínas de fusión
• Antecedentes de reacciones alérgicas atribuidas a compuestos de composición química o biológica similar a atezolizumab, cobimetinib o CDX-1127 (varlilumab)

• Los pacientes que reciben medicamentos o sustancias que se consideran inhibidores o inductores moderados a fuertes de CYP3A y no pueden cambiar a una alternativa que minimice el potencial de interacción no serán elegibles. La coadministración de cobimetinib con un inhibidor potente de CYP3A4 puede aumentar significativamente la exposición sistémica a cobimetinib (p. itraconazol aumentó la exposición sistémica a cobimetinib en suero en 6,7 veces). Por otro lado, la coadministración de cobimetinib con un inductor potente de CYP3A puede disminuir la exposición sistémica de cobimetinib en más del 80 %, reduciendo así su eficacia. Debido a que las listas de estos agentes cambian constantemente, es importante consultar regularmente una lista actualizada con frecuencia, como http://medicine.iupui.edu/clinpharm/ddis/; los textos de referencia médica, como Physicians' Desk Reference, también pueden proporcionar esta información. Como parte de los procedimientos de inscripción/consentimiento informado, se asesorará al paciente sobre el riesgo de interacciones con otros agentes y qué hacer si es necesario recetar nuevos medicamentos o si el paciente está considerando un nuevo medicamento de venta libre o producto a base de hierbas

  • Los pacientes que toman inhibidores o inductores leves de CYP3A pueden

• Pacientes con una enfermedad hepática clínicamente significativa conocida, incluida la hepatitis viral activa, alcohólica u otra; cirrosis; hígado graso; y enfermedad hepática hereditaria.

  • Los pacientes con infección por hepatitis B pasada o resuelta (definida como tener una prueba de antígeno de superficie de hepatitis B [HBsAg] negativa y una prueba de anticuerpos anti-HBc [anticuerpo contra el antígeno central de la hepatitis B] positiva) son elegibles.
  • Los pacientes positivos para el anticuerpo del virus de la hepatitis C (VHC) son elegibles solo si la reacción en cadena de la polimerasa (PCR) es negativa para el ácido ribonucleico (ARN) del VHC

• Los pacientes que hayan recibido tratamiento inmunosupresor para enfermedades autoinmunes sistémicas, que incluyen, entre otros, lupus eritematoso sistémico, artritis reumatoide, enfermedad inflamatoria intestinal, trombosis vascular asociada con el síndrome antifosfolípido, granulomatosis de Wegener, síndrome de Sjogren, esclerosis múltiple, vasculitis o glomerulonefritis dentro de los últimos 2 años.

  • Los pacientes con antecedentes de trastornos endocrinos autoinmunes que reciben dosis estables de reemplazo hormonal fisiológico pueden ser elegibles.
  • Los pacientes con diabetes mellitus tipo 1 controlada con un régimen de insulina estable pueden ser elegibles.

  • Los pacientes con eccema, psoriasis, liquen simple crónico o vitíligo con manifestaciones dermatológicas únicamente (p. ej., los pacientes con artritis psoriásica estarían excluidos) están permitidos siempre que cumplan las siguientes condiciones:

    • Los pacientes con psoriasis deben tener un examen oftalmológico basal para descartar manifestaciones oculares
    • La erupción debe cubrir menos del 10% del área de superficie corporal (BSA)
    • La enfermedad está bien controlada al inicio y solo requiere esteroides tópicos de baja potencia (p. ej., hidrocortisona al 2,5 %, butirato de hidrocortisona al 0,1 %, fluocinolona al 0,01 %, desonida al 0,05 %, dipropionato de alclometasona al 0,05 %).
    • Sin exacerbaciones agudas de la afección subyacente en los últimos 12 meses (que no requieren psoraleno más radiación ultravioleta A [PUVA], metotrexato, retinoides, agentes biológicos, inhibidores orales de la calcineurina; esteroides orales o de alta potencia)
  • Los pacientes con antecedentes de síndrome de Guillain-Barré o miastenia grave en cualquier momento no serán elegibles
• Antecedentes de fibrosis pulmonar idiopática, neumonitis (incluida la inducida por fármacos), neumonía organizada (es decir, bronquiolitis obliterante, neumonía organizada criptogénica, etc.) o evidencia de neumonitis activa en la tomografía computarizada (TC) de tórax de detección. Se permiten antecedentes de neumonitis por radiación en el campo de radiación (fibrosis)
• Se excluyen los pacientes con tuberculosis (TB) activa
• Infecciones graves dentro de las 4 semanas previas a la aleatorización, incluidas, entre otras, hospitalización por complicaciones de infección, bacteriemia o neumonía grave.
• Signos o síntomas de infección en las 2 semanas anteriores a la aleatorización
• Recibió antibióticos orales o intravenosos (IV) dentro de las 2 semanas previas a la aleatorización
• Los pacientes que reciben antibióticos profilácticos/supresores no serán elegibles
• Procedimiento de cirugía mayor dentro de los 28 días anteriores a la aleatorización o anticipación de la necesidad de un procedimiento de cirugía mayor durante el curso del estudio

• Administración de una vacuna viva atenuada dentro de las 4 semanas previas a la aleatorización o anticipación de que se requerirá dicha vacuna viva atenuada durante el estudio y hasta 5 meses después de la última dosis de atezolizumab.

  • La vacunación contra la influenza debe administrarse solo durante la temporada de influenza (aproximadamente de octubre a marzo). Los pacientes no deben recibir la vacuna contra la influenza viva atenuada dentro de las 4 semanas anteriores a la aleatorización o en cualquier momento durante el estudio.
  • La vacunación contra la enfermedad por coronavirus 2019 (COVID-19) no es excluyente, pero debe administrarse al menos 7 días antes del inicio del estudio
• Pacientes con enfermedades psiquiátricas/situaciones sociales que limitarían el cumplimiento de los requisitos del estudio
• Las mujeres embarazadas están excluidas de este estudio porque uno o más agentes del estudio tienen el potencial de efectos teratogénicos o abortivos. Debido a que existe un riesgo desconocido pero potencial de eventos adversos en lactantes secundarios al tratamiento de la madre con atezolizumab, cobimetinib y CDX-1127 (varlilumab), se debe interrumpir la lactancia si la madre recibe tratamiento con atezolizumab, cobimetinib y CDX- 1127 (varlilumab)
• Los pacientes que están usando anticonceptivos orales que contienen etinilestradiol cuando se administran concomitantemente con cobimetinib, están excluidos debido al aumento del riesgo de tromboembolismo venoso.

• Pacientes con antecedentes de disfunción cardíaca clínicamente significativa, incluidos los siguientes:

  • Fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) por debajo del límite inferior normal institucional (LLN) o por debajo del 50 %, lo que sea menor
  • Angina inestable actual
  • Insuficiencia cardíaca congestiva (ICC) sintomática actual de clase 2 o superior de la New York Heart Association
  • Hipertensión no controlada >= grado 2 (los pacientes con antecedentes de hipertensión controlada con antihipertensivos hasta =< grado 1 son elegibles).
  • Arritmias no controladas
  • Infarto de miocardio, angina grave/inestable, insuficiencia cardíaca crónica (ICC) sintomática, accidente cerebrovascular o ataque isquémico transitorio en los 6 meses anteriores
  • Historia de tratamiento con agentes cardiotóxicos