Testar en ny kombination av immunterapier mot cancer, Atezolizumab och CDX-1127 (Varlilumab) med eller utan tillägg av ett tredje läkemedel mot cancer, Cobimetinib, för gallvägscancer i avancerad stadium

Inklusionskriterier:

• Patologiskt bekräftad gallvägscancer, efter att ha mottagit minst en tidigare linje av systemisk terapi och inte fått mer än 2 tidigare behandlingslinjer i metastaserande miljö (återfall av sjukdomen =< 6 månader från den sista dosen av perioperativ terapi/dag för operation [ beroende på vilken som är nyare] hos resekerade patienter kommer att betraktas som den första behandlingslinjen)

  • Inkluderar intrahepatisk kolangiokarcinom (IHC), extrahepatisk kolangiokarcinom (EHC) och gallblåsecancer (GBC), men inte Ampulla of Vater-cancer
• Patienter måste ha mätbar sjukdom enligt Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) version (v)1.1
• Ålder >= 18 år. Eftersom det för närvarande inte finns några doserings- eller biverkningsdata för användning av atezolizumab, cobimetinib och CDX-1127 (varlilumab) hos patienter < 18 år, utesluts barn från denna studie
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestationsstatus =< 1 (Karnofsky >= 80%)
• Absolut antal neutrofiler >= 1 500/mcL
• Hemoglobin >= 9,0 g/dl
• Blodplättar >= 100 000/mcL
• Totalt bilirubin =< 1,5 x institutionell övre normalgräns (ULN) (patienter med känd Gilberts sjukdom som har serumbilirubinnivå =< 3 x ULN kan inkluderas)
• Aspartataminotransferas (AST) (serumglutamin-oxaloättiksyratransaminas [SGOT])/alaninaminotransferas (ALT) (serumglutaminsyra pyrodruvtransaminas [SGPT]) =< 3 x institutionell ULN
• Serumkreatinin =< 1,5 x institutionell ULN ELLER
• Kreatininclearance > 30 ml/min/1,73 m^2 (beräknat med Cockcroft-Gault-metoden) för patienter med kreatininnivåer över institutionellt normala
• Albumin >= 3,0 g/dL
• Protrombintid (PT)/aktiverad partiell tromboplastintid (aPTT) =< 1,5 x ULN (Detta gäller endast patienter som inte får terapeutisk antikoagulering; patienter som får terapeutisk antikoagulering, såsom lågmolekylärt heparin eller warfarin, bör vara på en stabil dos)
• Kreatinkinas (CK)/kreatinfosfokinas (CPK) < 5 x ULN
• Syremättnad >= 92 % på rumsluft
• Vänster ventrikulär ejektionsfraktion > 50 %
• Humant immunbristvirus (HIV)-infekterade patienter på effektiv antiretroviral behandling med odetekterbar virusmängd inom 6 månader är berättigade till denna studie
• För patienter med tecken på kronisk hepatit B-virus (HBV)-infektion måste HBV-virusmängden vara omöjlig att upptäcka vid suppressiv terapi, om indikerat
• Patienter med en historia av hepatit C-virus (HCV)-infektion måste ha behandlats och botats. För patienter med HCV-infektion som för närvarande behandlas, är de berättigade om de har en odetekterbar HCV-virusmängd
• Patienterna måste vara villiga att genomgå 2 uppsättningar av kärnnålsbiopsier. Om möjligt bör biopsiplatser vara annorlunda än de som används för mätbara sjukdomar/RECIST-mätningar, men detta är inte obligatoriskt
• Patienter måste ha en beräknad förväntad livslängd på mer än 3 månader
• Patienter måste kunna svälja piller
• Patienter bör inte ha tecken på retinal patologi vid oftalmologisk undersökning; eller neurosensorisk näthinneavlossning, retinal venocklusion (RVO) eller neovaskulär makuladegeneration
• Effekterna av atezolizumab, cobimetinib och CDX-1127 (varlilumab) på det växande mänskliga fostret är okända. Av denna anledning måste kvinnor i fertil ålder och män gå med på att använda adekvat preventivmedel (hormonell preventivmetod eller barriärmetod för preventivmedel; abstinens) före studiestart, under hela studiedeltagandet och 5 månader efter den sista dosen av atezolizumab . Om en kvinna skulle bli gravid eller misstänka att hon är gravid medan hon eller hennes partner deltar i denna studie ska hon omedelbart informera sin behandlande läkare. Män som behandlas eller registreras enligt detta protokoll måste också gå med på att använda adekvat preventivmedel före studien, under hela studiedeltagandet och 5 månader (150 dagar) efter avslutad administrering av atezolizumab, cobimetinib och CDX-1127 (varlilumab).
• Förmåga att förstå och vilja att underteckna ett skriftligt informerat samtycke

Exklusions kriterier:

• Patienter med tidigare allogen benmärgstransplantation under de senaste 5 åren eller tidigare solid organtransplantation vid något tillfälle

• Patienter som har fått kemoterapi eller strålbehandling inom 4 veckor (6 veckor för nitrosoureas eller mitomycin C) innan de gick in i studien eller de som inte har återhämtat sig från biverkningar (andra än alopeci eller neuropati) på grund av medel som administrerats mer än 4 veckor tidigare. Följande terapier är dock tillåtna:

  • Hormonersättningsterapi eller orala preventivmedel
  • Örtbehandling > 1 vecka före randomisering (växtbaserad behandling avsedd som anticancerterapi måste avbrytas minst 1 vecka före randomisering)
  • Palliativ strålbehandling för skelettmetastaser > 2 veckor före randomisering

• Tidigare behandling med anti-CTLA-4, anti-PD-1 eller anti-PD-L1 eller andra terapeutiska antikroppar med immunkontrollpunktshämmare eller vägmålinriktade medel med följande undantag:

  • Patienter som endast har fått tidigare durvalumab (anti-PD-L1) som en del av första linjen i kombination med gemcitabin och cisplatin (TOPAZ-1-regim [NCT03875235]) är berättigade.
  • Patienter som endast har fått tidigare pembrolizumab (anti-PD-1) som en del av första linjen i kombination med gemcitabin och cisplatin (KEYNOTE-966 regim [NCT04003636]) är berättigade.
• Tidigare behandling med MEK eller ERK-hämmare
• Behandling med något annat prövningsmedel inom 4 veckor före randomisering
• Behandling med systemiska immunstimulerande medel (inklusive, men inte begränsat till, interferon [IFN]-alfa eller interleukin [IL]-2) inom 6 veckor före randomisering

• Behandling med systemiska immunsuppressiva läkemedel (inklusive, men inte begränsat till, prednison (> 10 mg), cyklofosfamid, takrolimus, sirolimus, azatioprin, metotrexat, talidomid och medel mot tumörnekrosfaktor [anti-TNF] inom 2 veckor före randomisering

  • Patienter som har fått akuta, låga, systemiska immunsuppressiva läkemedel (t.ex. en engångsdos av dexametason mot illamående) kan inkluderas
  • Användning av fysiologiska doser av systemiska kortikosteroider och mineralkortikoider (t.ex. fludrokortison) för patienter med ortostatisk hypotoni eller binjurebarkinsufficiens är tillåten
  • Användning av topikala och inhalerade kortikosteroider är tillåten på grund av låg systemisk absorption
• Patienter som tar bisfosfonatbehandling för symtomatisk hyperkalcemi. Användning av bisfosfonatterapi av andra skäl (t.ex. benmetastaser eller osteoporos) är tillåten
• Förekomst av terapeutiskt verkningsbar mutation med godkänd riktad terapi (t.ex. FGFR-fusionspatienter är kvalificerade för studieterapi i 3:e linjen). Patienten måste ha genomgått somatisk mutationstest (vävnad eller vätska) före inskrivningen
• Kliniskt signifikant ascites (påtaglig vid undersökning, paracentes under de senaste 3 månaderna och/eller symptomatisk)

• Patienter med känd malignitet i det primära centrala nervsystemet (CNS) eller symtomatiska CNS-metastaser är uteslutna, med följande undantag:

  • Patienter med asymtomatiskt behandlade CNS-metastaser kan inkluderas, förutsatt att alla kriterier som anges ovan är uppfyllda samt följande:

    • Radiografisk demonstration av förbättring efter avslutad CNS-riktad terapi och inga tecken på interimistisk progression mellan slutförandet av CNS-riktad terapi och screeningradiografiska studien
    • Ingen stereotaktisk strålning eller strålning från hela hjärnan inom 28 dagar före randomisering
    • Screening CNS-röntgenstudie >= 4 veckor från avslutad strålbehandling och >= 2 veckor från utsättande av kortikosteroider
    • Uppföljande hjärnavbildning 3 månader efter behandling riktad mot centrala nervsystemet (CNS) visar inga tecken på progression
• Historik av malign tarmobstruktion
• Historik med allvarliga allergiska, anafylaktiska eller andra överkänslighetsreaktioner på äggstocksceller från kinesisk hamster, chimära, humaniserade eller andra rekombinanta humana antikroppar eller fusionsproteiner
• Historik med allergiska reaktioner tillskrivna föreningar med liknande kemisk eller biologisk sammansättning som atezolizumab, cobimetinib eller CDX-1127 (varlilumab)

• Patienter som får mediciner eller substanser som anses vara måttliga till starka hämmare eller inducerare av CYP3A och inte kan byta till ett alternativ som minimerar interaktionspotentialen kommer inte att vara berättigade. Samtidig administrering av kobimetinib och en stark CYP3A4-hämmare kan öka den systemiska exponeringen av kobimetinib signifikant (t. itrakonazol ökade den systemiska kobimetinibexponeringen i serum med 6,7 gånger). Å andra sidan kan samtidig administrering av kobimetinib och en stark CYP3A-inducerare minska den systemiska exponeringen för kobimetinib med mer än 80 % och därmed minska dess effekt. Eftersom listorna över dessa medel ständigt förändras är det viktigt att regelbundet konsultera en ofta uppdaterad lista som http://medicine.iupui.edu/clinpharm/ddis/; medicinska referenstexter som läkarskrivarreferensen kan också ge denna information. Som en del av rutinerna för inskrivning/informerat samtycke kommer patienten att få råd om risken för interaktioner med andra medel, och vad man ska göra om nya läkemedel behöver förskrivas eller om patienten överväger ett nytt receptfritt läkemedel eller örtprodukt

  • Patienter på milda hämmare eller inducerare av CYP3A är tillåtna

• Patienter med en känd kliniskt signifikant leversjukdom, inklusive aktiv viral, alkoholisk eller annan hepatit; cirros; fet lever; och ärftlig leversjukdom.

  • Patienter med tidigare eller löst hepatit B-infektion (definierad som att ha ett negativt hepatit B-ytantigen [HBsAg]-test och ett positivt anti-HBc-antikroppstest [antikropp mot hepatit B-kärnantigen]) är berättigade.
  • Patienter som är positiva för antikropp mot hepatit C-virus (HCV) är endast berättigade om polymeraskedjereaktion (PCR) är negativ för HCV-ribonukleinsyra (RNA)

• Patienter som har fått immunsuppressiv behandling för systemisk autoimmun sjukdom, inklusive, men inte begränsat till, systemisk lupus erythematosus, reumatoid artrit, inflammatorisk tarmsjukdom, vaskulär trombos associerad med antifosfolipidsyndrom, Wegeners granulomatosis, Sjögrens syndrom, multipel sklerrit, glomeroninflammation, oritis de senaste 2 åren.

  • Patienter med autoimmuna endokrina störningar i anamnesen på stabila doser av fysiologisk hormonersättning kan vara berättigade.
  • Patienter med kontrollerad typ 1-diabetes mellitus på en stabil insulinregim kan vara berättigade.

  • Patienter med eksem, psoriasis, lichen simplex chronicus av vitiligo med endast dermatologiska manifestationer (t.ex. patienter med psoriasisartrit skulle uteslutas) är tillåtna förutsatt att de uppfyller följande villkor:

    • Patienter med psoriasis måste genomgå en oftalmologisk undersökning för att utesluta okulära manifestationer
    • Utslag måste täcka mindre än 10 % av kroppsytan (BSA)
    • Sjukdomen är väl kontrollerad vid baslinjen och kräver endast lågpotenta topikala steroider (t.ex. hydrokortison 2,5 %, hydrokortisonbutyrat 0,1 %, fluocinolon 0,01 %, desonid 0,05 %, alklometasondipropionat 0,05 %)
    • Inga akuta exacerbationer av underliggande tillstånd under de senaste 12 månaderna (kräver inte psoralen plus ultraviolett A-strålning [PUVA], metotrexat, retinoider, biologiska medel, orala kalcineurinhämmare; högpotens eller orala steroider)
  • Patienter med anamnes på Guillain-Barre syndrom eller myasthenia gravis vid något tillfälle kommer inte att vara berättigade
• Historik av idiopatisk lungfibros, pneumonit (inklusive läkemedelsinducerad), organiserande lunginflammation (d.v.s. bronkiolit obliterans, kryptogen organiserande lunginflammation, etc.), eller tecken på aktiv pneumonit vid screening av datortomografi (CT) av bröstet. Historik av strålningspneumonit i strålfältet (fibros) är tillåten
• Patienter med aktiv tuberkulos (TB) är uteslutna
• Allvarliga infektioner inom 4 veckor före randomisering, inklusive, men inte begränsat till, sjukhusvistelse för komplikationer av infektion, bakteriemi eller svår lunginflammation
• Tecken eller symtom på infektion inom 2 veckor före randomisering
• Fick oral eller intravenös (IV) antibiotika inom 2 veckor före randomisering
• Patienter som får profylaktiska/suppressiva antibiotika kommer inte att vara berättigade
• Större kirurgiska ingrepp inom 28 dagar före randomisering eller förväntan om behov av ett större kirurgiskt ingrepp under studiens gång

• Administrering av ett levande, försvagat vaccin inom 4 veckor före randomisering eller förväntan om att ett sådant levande, försvagat vaccin kommer att krävas under studien och upp till 5 månader efter den sista dosen av atezolizumab.

  • Influensavaccination bör endast ges under influensasäsongen (ungefär oktober till mars). Patienter får inte få levande, försvagat influensavaccin inom 4 veckor före randomisering eller någon gång under studien.
  • Vaccination mot Coronavirus sjukdom 2019 (COVID-19) är inte uteslutande men bör ges minst 7 dagar innan studiestart
• Patienter med psykiatrisk sjukdom/sociala situationer som skulle begränsa efterlevnaden av studiekrav
• Gravida kvinnor utesluts från denna studie eftersom ett eller flera studiemedel har potential för teratogena eller abortframkallande effekter. Eftersom det finns en okänd men potentiell risk för biverkningar hos ammande spädbarn sekundärt till behandling av modern med atezolizumab, cobimetinib och CDX-1127 (varlilumab), bör amningen avbrytas om modern behandlas med atezolizumab, cobimetinib och CDX- 1127 (varlilumab)
• Patienter som använder orala preventivmedel som innehåller etinylöstradiol när de administreras samtidigt med cobimetinib är uteslutna på grund av ökad risk för venös tromboembolism

• Patienter med en historia av kliniskt signifikant hjärtdysfunktion, inklusive följande:

  • Vänster ventrikulär ejektionsfraktion (LVEF) under institutionell nedre normalgräns (LLN) eller under 50 %, beroende på vilket som är lägst
  • Aktuell instabil angina
  • Aktuell symtomatisk kongestiv hjärtsvikt (CHF) av New York Heart Association klass 2 eller högre
  • Okontrollerad hypertoni >= grad 2 (patienter med hypertoni i anamnesen kontrollerad med antihypertensiva till =< grad 1 är berättigade).
  • Okontrollerade arytmier
  • Hjärtinfarkt, svår/instabil angina, symtomatisk kronisk hjärtsvikt (CHF), cerebrovaskulär olycka eller övergående ischemisk attack inom de senaste 6 månaderna
  • Tidigare behandling med kardiotoxiska medel