Testando uma nova combinação de imunoterapias anticancerígenas, atezolizumabe e CDX-1127 (varlilumabe) com ou sem a adição de um terceiro medicamento anticancerígeno, cobimetinibe, para câncer de vias biliares em estágio avançado

Critério de inclusão:

• Câncer do trato biliar confirmado patologicamente, tendo recebido pelo menos 1 linha anterior de terapia sistêmica e não recebido mais de 2 linhas anteriores de terapia no cenário metastático (recorrência da doença = < 6 meses desde a última dose de terapia perioperatória/dia da cirurgia [ o que for mais recente] em pacientes ressecados será considerado a primeira linha de terapia)

  • Inclui colangiocarcinoma intra-hepático (IHC), colangiocarcinoma extra-hepático (EHC) e carcinoma da vesícula biliar (GBC), mas não cânceres de Ampola de Vater
• Os pacientes devem ter doença mensurável por Critérios de Avaliação de Resposta em Tumores Sólidos (RECIST) versão (v)1.1
• Idade >= 18 anos. Como atualmente não há dados de dosagem ou eventos adversos disponíveis sobre o uso de atezolizumabe, cobimetinibe e CDX-1127 (varlilumabe) em pacientes < 18 anos de idade, as crianças são excluídas deste estudo
• Estado de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 1 (Karnofsky >= 80%)
• Contagem absoluta de neutrófilos >= 1.500/mcL
• Hemoglobina >= 9,0 g/dl
• Plaquetas >= 100.000/mcL
• Bilirrubina total =< 1,5 x limite superior normal institucional (LSN) (Pacientes com doença de Gilbert conhecida que têm nível sérico de bilirrubina = < 3 x LSN podem ser inscritos)
• Aspartato aminotransferase (AST) (transaminase glutâmica oxaloacética sérica [SGOT])/alanina aminotransferase (ALT) (transaminase glutâmica pirúvica sérica [SGPT]) = < 3 x LSN institucional
• Creatinina sérica =< 1,5 x LSN institucional OU
• Depuração de creatinina > 30 mL/min/1,73 m^2 (calculado pelo método Cockcroft-Gault) para pacientes com níveis de creatinina acima do normal institucional
• Albumina >= 3,0 g/dL
• Tempo de protrombina (PT)/tempo de tromboplastina parcial ativada (aPTT) = < 1,5 x LSN (Aplica-se apenas a pacientes que não recebem anticoagulação terapêutica; pacientes que recebem anticoagulação terapêutica, como heparina de baixo peso molecular ou varfarina, devem tomar uma dose estável)
• Creatina quinase (CK)/creatina fosfoquinase (CPK) < 5 x LSN
• Saturação de oxigênio >= 92% em ar ambiente
• Fração de ejeção do ventrículo esquerdo > 50%
• Pacientes infectados pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV) em terapia anti-retroviral eficaz com carga viral indetectável dentro de 6 meses são elegíveis para este estudo
• Para pacientes com evidência de infecção crônica pelo vírus da hepatite B (HBV), a carga viral do HBV deve ser indetectável na terapia supressiva, se indicado
• Pacientes com histórico de infecção pelo vírus da hepatite C (HCV) devem ter sido tratados e curados. Para pacientes com infecção por HCV que estão atualmente em tratamento, eles são elegíveis se tiverem uma carga viral de HCV indetectável
• Os pacientes devem estar dispostos a passar por 2 conjuntos de biópsias com agulha grossa. Se possível, os locais de biópsia devem ser diferentes daqueles usados ​​para medições mensuráveis ​​de doença/RECIST, mas isso não é obrigatório
• Os pacientes devem ter uma expectativa de vida estimada superior a 3 meses
• Os pacientes devem ser capazes de engolir comprimidos
• Os pacientes não devem apresentar evidência de patologia retiniana no exame oftalmológico; ou descolamento da retina neurossensorial, oclusão da veia da retina (RVO) ou degeneração macular neovascular
• Os efeitos de atezolizumabe, cobimetinibe e CDX-1127 (varlilumabe) no feto humano em desenvolvimento são desconhecidos. Por esta razão, as mulheres com potencial para engravidar e os homens devem concordar em usar contracepção adequada (método hormonal ou de barreira de controle de natalidade; abstinência) antes da entrada no estudo, durante a participação no estudo e 5 meses após a última dose de atezolizumabe . Se uma mulher engravidar ou suspeitar que está grávida enquanto ela ou seu parceiro estiver participando deste estudo, ela deve informar seu médico imediatamente. Os homens tratados ou inscritos neste protocolo também devem concordar em usar contracepção adequada antes do estudo, durante a participação no estudo e 5 meses (150 dias) após a conclusão da administração de atezolizumabe, cobimetinibe e CDX-1127 (varlilumabe)
• Capacidade de entender e vontade de assinar um documento de consentimento informado por escrito

Critério de exclusão:

• Pacientes com transplante alogênico de medula óssea anterior nos últimos 5 anos ou transplante de órgão sólido anterior em qualquer momento

• Pacientes que fizeram quimioterapia ou radioterapia dentro de 4 semanas (6 semanas para nitrosouréias ou mitomicina C) antes de entrar no estudo ou aqueles que não se recuperaram de eventos adversos (exceto alopecia ou neuropatia) devido a agentes administrados mais de 4 semanas antes. No entanto, as seguintes terapias são permitidas:

  • Terapia de reposição hormonal ou contraceptivos orais
  • Terapia à base de ervas > 1 semana antes da randomização (a terapia à base de ervas destinada a terapia anticancerígena deve ser descontinuada pelo menos 1 semana antes da randomização)
  • Radioterapia paliativa para metástases ósseas > 2 semanas antes da randomização

• Tratamento prévio com anti-CTLA-4, anti-PD-1 ou anti-PD-L1 ou outros anticorpos terapêuticos inibidores do checkpoint imunológico ou agentes de direcionamento de via com as seguintes exceções:

  • Os pacientes que receberam apenas durvalumabe anterior (anti-PD-L1) como parte da primeira linha em combinação com gencitabina e cisplatina (regime TOPAZ-1 [NCT03875235]) são elegíveis.
  • Os pacientes que receberam apenas pembrolizumabe anterior (anti-PD-1) como parte da primeira linha em combinação com gencitabina e cisplatina (regime KEYNOTE-966 [NCT04003636]) são elegíveis.
• Tratamento prévio com inibidores de MEK ou ERK
• Tratamento com qualquer outro agente experimental dentro de 4 semanas antes da randomização
• Tratamento com agentes imunoestimulantes sistêmicos (incluindo, mas não limitado a, interferon [IFN]-alfa ou interleucina [IL]-2) dentro de 6 semanas antes da randomização

• Tratamento com medicamentos imunossupressores sistêmicos (incluindo, mas não limitado a, prednisona (> 10 mg), ciclofosfamida, tacrolimus, sirolimus, azatioprina, metotrexato, talidomida e agentes anti-fator de necrose tumoral [anti-TNF]) dentro de 2 semanas antes de Randomization

  • Pacientes que receberam medicamentos imunossupressores sistêmicos de baixa dosagem (por exemplo, uma dose única de dexametasona para náusea) podem ser inscritos
  • O uso de doses fisiológicas de corticosteroides sistêmicos e mineralocorticóides (por exemplo, fludrocortisona) para pacientes com hipotensão ortostática ou insuficiência adrenocortical é permitido
  • O uso de corticosteroides tópicos e inalatórios é permitido devido à baixa absorção sistêmica
• Pacientes em tratamento com bisfosfonatos para hipercalcemia sintomática. O uso de terapia com bisfosfonatos por outras razões (por exemplo, metástase óssea ou osteoporose) é permitido
• Presença de mutação terapeuticamente acionável com terapia direcionada aprovada (por exemplo, Os pacientes com fusão FGFR são elegíveis para terapia de estudo no cenário de 3ª linha). O paciente deve ter recebido teste de mutação somática (tecido ou líquido) antes da inscrição
• Ascite clinicamente significativa (palpável ao exame, paracentese nos últimos 3 meses e/ou sintomática)

• Pacientes com malignidade primária conhecida do sistema nervoso central (SNC) ou metástases sintomáticas do SNC são excluídos, com as seguintes exceções:

  • Pacientes com metástases do SNC tratadas assintomáticas podem ser inscritos, desde que todos os critérios listados acima sejam atendidos, bem como os seguintes:

    • Demonstração radiográfica de melhora após a conclusão da terapia dirigida ao SNC e nenhuma evidência de progressão intermediária entre a conclusão da terapia dirigida ao SNC e o estudo radiográfico de triagem
    • Nenhuma radiação estereotáxica ou radiação de todo o cérebro dentro de 28 dias antes da randomização
    • Rastreamento Estudo radiográfico do SNC >= 4 semanas após o término da radioterapia e >= 2 semanas após a descontinuação dos corticosteroides
    • A imagem cerebral de acompanhamento 3 meses após a terapia dirigida ao sistema nervoso central (SNC) não mostra evidência de progressão
• História de obstrução intestinal maligna
• História de reações alérgicas graves, anafiláticas ou outras reações de hipersensibilidade a produtos de células de ovário de hamster chinês, anticorpos quiméricos, humanizados ou outros anticorpos humanos recombinantes ou proteínas de fusão
• História de reações alérgicas atribuídas a compostos de composição química ou biológica semelhante a atezolizumabe, cobimetinibe ou CDX-1127 (varlilumabe)

• Os pacientes que recebem quaisquer medicamentos ou substâncias considerados inibidores ou indutores moderados a fortes do CYP3A e não são capazes de mudar para uma alternativa que minimize o potencial de interação serão inelegíveis. A coadministração de cobimetinibe com um forte inibidor de CYP3A4 pode aumentar significativamente a exposição sistêmica de cobimetinibe (p. itraconazol aumentou a exposição sistêmica sérica ao cobimetinibe em 6,7 vezes). Por outro lado, a coadministração de cobimetinib com um forte indutor do CYP3A pode diminuir a exposição sistémica do cobimetinib em mais de 80%, reduzindo assim a sua eficácia. Como as listas desses agentes mudam constantemente, é importante consultar regularmente uma lista atualizada com frequência, como http://medicine.iupui.edu/clinpharm/ddis/; textos de referência médica, como o Physicians' Desk Reference, também podem fornecer essas informações. Como parte dos procedimentos de inscrição/consentimento informado, o paciente será aconselhado sobre o risco de interações com outros agentes e o que fazer se novos medicamentos precisarem ser prescritos ou se o paciente estiver considerando um novo medicamento de venda livre ou produto fitoterápico

  • Pacientes em uso de inibidores leves ou indutores de CYP3A são permitidos

• Pacientes com doença hepática clinicamente significativa conhecida, incluindo hepatite viral, alcoólica ou outra hepatite ativa; cirrose; fígado gordo; e doença hepática hereditária.

  • Pacientes com infecção por hepatite B passada ou resolvida (definida como tendo um teste de antígeno de superfície de hepatite B negativo [HBsAg] e um teste de anticorpo anti-HBc [anticorpo para o antígeno central da hepatite B] positivo) são elegíveis.
  • Os pacientes positivos para o anticorpo do vírus da hepatite C (HCV) são elegíveis apenas se a reação em cadeia da polimerase (PCR) for negativa para o ácido ribonucléico (RNA) do HCV

• Pacientes que receberam tratamento imunossupressor para doença autoimune sistêmica, incluindo, entre outros, lúpus eritematoso sistêmico, artrite reumatóide, doença inflamatória intestinal, trombose vascular associada à síndrome antifosfolípide, granulomatose de Wegener, síndrome de Sjogren, esclerose múltipla, vasculite ou glomerulonefrite dentro os últimos 2 anos.

  • Pacientes com histórico de distúrbios endócrinos autoimunes em doses estáveis ​​de reposição hormonal fisiológica podem ser elegíveis.
  • Pacientes com diabetes mellitus tipo 1 controlado em um regime estável de insulina podem ser elegíveis.

  • Pacientes com eczema, psoríase, líquen simples crônico de vitiligo apenas com manifestações dermatológicas (por exemplo, pacientes com artrite psoriática seriam excluídos) são permitidos desde que atendam às seguintes condições:

    • Pacientes com psoríase devem ter um exame oftalmológico inicial para descartar manifestações oculares
    • A erupção deve cobrir menos de 10% da área de superfície corporal (BSA)
    • A doença está bem controlada no início do estudo e requer apenas esteróides tópicos de baixa potência (por exemplo, hidrocortisona 2,5%, butirato de hidrocortisona 0,1%, fluocinolona 0,01%, desonida 0,05%, dipropionato de alclometasona 0,05%)
    • Sem exacerbações agudas de condições subjacentes nos últimos 12 meses (sem necessidade de psoraleno mais radiação ultravioleta A [PUVA], metotrexato, retinóides, agentes biológicos, inibidores orais de calcineurina; alta potência ou esteroides orais)
  • Pacientes com histórico de síndrome de Guillain-Barré ou miastenia gravis em qualquer momento não serão elegíveis
• História de fibrose pulmonar idiopática, pneumonite (incluindo induzida por drogas), pneumonia em organização (ou seja, bronquiolite obliterante, pneumonia em organização criptogênica, etc.) Histórico de pneumonite por radiação no campo de radiação (fibrose) é permitido
• Pacientes com tuberculose ativa (TB) são excluídos
• Infecções graves dentro de 4 semanas antes da randomização, incluindo, mas não limitado a, hospitalização por complicações de infecção, bacteremia ou pneumonia grave
• Sinais ou sintomas de infecção dentro de 2 semanas antes da randomização
• Recebeu antibióticos orais ou intravenosos (IV) dentro de 2 semanas antes da randomização
• Pacientes recebendo antibióticos profiláticos/supressores não serão elegíveis
• Grande procedimento cirúrgico dentro de 28 dias antes da randomização ou antecipação da necessidade de um grande procedimento cirúrgico durante o estudo

• Administração de uma vacina viva atenuada dentro de 4 semanas antes da randomização ou antecipação de que tal vacina viva atenuada será necessária durante o estudo e até 5 meses após a última dose de atezolizumabe.

  • A vacinação contra a gripe deve ser administrada apenas durante a estação da gripe (aproximadamente de outubro a março). Os pacientes não devem receber vacina viva atenuada contra influenza dentro de 4 semanas antes da randomização ou em qualquer momento durante o estudo.
  • A vacinação contra a doença de coronavírus 2019 (COVID-19) não é excludente, mas deve ser administrada pelo menos 7 dias antes do início do estudo
• Pacientes com doenças psiquiátricas/situações sociais que limitariam o cumprimento dos requisitos do estudo
• As mulheres grávidas são excluídas deste estudo porque um ou mais agentes do estudo têm potencial para efeitos teratogênicos ou abortivos. Como existe um risco desconhecido, mas potencial, de eventos adversos em lactentes secundários ao tratamento da mãe com atezolizumabe, cobimetinibe e CDX-1127 (varlilumabe), a amamentação deve ser descontinuada se a mãe for tratada com atezolizumabe, cobimetinibe e CDX- 1127 (varlilumabe)
• Pacientes que estão usando contraceptivos orais contendo etinilestradiol quando administrados concomitantemente com cobimetinibe, são excluídos devido ao risco aumentado de tromboembolismo venoso

• Pacientes com histórico de disfunção cardíaca clinicamente significativa, incluindo:

  • Fração de ejeção do ventrículo esquerdo (LVEF) abaixo do limite inferior institucional do normal (LLN) ou abaixo de 50%, o que for menor
  • Angina instável atual
  • Insuficiência cardíaca congestiva (ICC) sintomática atual de classe 2 ou superior da New York Heart Association
  • Hipertensão não controlada >= grau 2 (pacientes com história de hipertensão controlada com anti-hipertensivos até =< grau 1 são elegíveis).
  • Arritmias descontroladas
  • Infarto do miocárdio, angina grave/instável, insuficiência cardíaca crônica (ICC) sintomática, acidente vascular cerebral ou ataque isquêmico transitório nos últimos 6 meses
  • História de tratamento com agentes cardiotóxicos