帕比司他联合达雷木单抗、硼替佐米和地塞米松治疗复发/难治性多发性骨髓瘤

纳入标准：

• 18-75 岁的患者，有 IMWG 标准定义的复发或难治性疾病的证据和以下任何定义的可测量疾病：

  • 血清 M 蛋白 >= 0.5 g/dl (>= 10 g/l)
  • 尿液单克隆蛋白 >= 200 mg/24h
  • 受累游离轻链 (FLC) 水平 >= 10mg/dl (>= 100mg/l) 且血清游离轻链比率异常（< 0.26，或 > 1.65）

• 患者必须至少接受过 1 线治疗，包括来那度胺或环磷酰胺、V 或其他 PI，有或没有 ASCT

  • 患有进行性疾病（PD）的患者作为对 V 的最佳反应被排除在外
  • 接受基于 D 的治疗的 PD 患者可能符合治疗医师的判断

• 最后一次治疗难治（在治疗期间或治疗后 120 天内进展）

  • 根据本方案开始治疗前，患者必须停止最后一次治疗至少 2 周
• 血红蛋白 >= 7g/dL
• 中性粒细胞绝对计数 (ANC) >= 1000/uL

• 血小板 >= 70,000/uL

  • 如果骨髓活检抽吸物或核心的浆细胞百分比 > 30%，则血小板需要量将调整为 50,000/ul
• 总胆红素 < 1.5 mg/dL
• 天冬氨酸转氨酶 (AST)/丙氨酸转氨酶 (ALT)/碱性磷酸酶 < 2 x 正常值上限 (ULN)
• 血清肌酐 < 2mg/dL 或使用肾脏疾病研究饮食调整 (MDRD) 公式计算的肌酐清除率 >= 30ml/min
• 左心室射血分数 >= 30%；不需要基线超声心动图 (ECHO)
• 没有不受控制的心律失常
• 无纽约心脏协会 III-IV 级心力衰竭
• 12 导联心电图 (ECG)，QT 间期由 Fridericia 公式 (QTcF) 计算得出 =< 450 毫秒
• 患者必须能够吞服胶囊或药片
• 患者必须提供知情同意书
• 患者的东部肿瘤协作组 (ECOG) 体能状态 (PS) 评分必须小于 2
• 有生育潜力的妇女 (WOCBP) 必须承诺持续避免异性性行为或同时使用 2 种可靠的避孕方法。 这包括一种高效的避孕方式（输卵管结扎术、宫内节育器 [IUD]、激素 [避孕药、注射剂、激素贴剂、阴道环或植入物] 或伴侣的输精管切除术）和一种额外的有效避孕方法（男用乳胶或合成避孕套） 、隔膜或宫颈帽）。 避孕必须在给药前 4 周开始，并持续到研究治疗结束后 6 个月。 即使有不孕史，也需要可靠的避孕措施，除非是由于子宫切除术
• 调查人员应就预防怀孕的重要性和意外怀孕的影响向 WOCBP 和与 WOCBP 发生性关系的男性参与者提供咨询
• 在开始治疗药物前 24 小时内，所有 WOCBP 都需要进行阴性妊娠试验
• 不允许母乳喂养

• 男性患者必须同意在研究期间和研究治疗结束后 6 个月内使用适当的避孕方法（乳胶或合成避孕套）

  • 标准也适用于无精子症男性
• 男性在此期间应避免捐精，并在研究治疗结束后继续捐献 6 个月

排除标准：

• 活动性（未治疗或复发）中枢神经系统 (CNS) 骨髓瘤转移患者

• 患有华氏巨球蛋白血症、原发性淀粉样轻链 (AL) 淀粉样变性、原发性浆细胞白血病或多发性神经病、器官肿大、内分泌病、单克隆丙种球蛋白病和皮肤改变 (POEMS) 综合征的患者

  • 允许患有继发性浆细胞白血病的患者
• 周围神经病变患者 > 美国国家癌症研究所 (NCI) 不良事件通用术语标准 (CTCAE) 2 级
• 除了生理性维持治疗外，在开始方案治疗时同时接受皮质类固醇的患者
• 同时使用会混淆对研究药物的毒性和抗肿瘤活性的解释的补充或替代药物
• 已知对帕比司他、达雷木单抗或硼替佐米过敏、超敏反应或不耐受的患者

• 由以下任何一项标准定义的不可接受的呼吸系统危险因素：

  • 第一秒用力呼气容积 (FEV1) 低于正常预测值的 50% 的慢性阻塞性肺病 (COPD)
  • 过去 2 年内中度或重度持续性哮喘，或目前患有任何类别的未控制哮喘

• 由以下任何标准定义的不可接受的心脏危险因素：

  • 先天性长QT综合征患者
  • 任何心室颤动或尖端扭转型室性心动过速病史
  • 心动过缓定义为心率 (HR) < 50 次/分钟 (bpm)
  • 左心室射血分数 < 30%
• 在 2 周内或在药物和活性代谢物的 5 个半衰期（以较短者为准）内接受过靶向药物或研究药物并且尚未从这些疗法的副作用中恢复的患者
• 在开始研究药物之前接受过大手术 =< 2 周或尚未从手术副作用中恢复的患者
• 已知人类免疫缺陷病毒（HIV）或丙型肝炎呈阳性的患者；不需要对 HIV 和丙型肝炎进行基线检测

• 活动性乙型肝炎患者（定义为乙型肝炎病毒表面抗原阳性 [HBsAg+]）；开始治疗前需要进行 HBV 筛查

  • 允许先前接种过乙型肝炎疫苗的患者（定义为乙型肝炎病毒表面抗原阴性 [HBsAg-]、乙型肝炎病毒表面抗体阳性 [Anti-HBs+]、乙型肝炎病毒核心抗体阴性（Anti-HBc-]）
  • 非活动性乙型肝炎（HBsAg-、抗-HBs+、乙型肝炎病毒核心抗体阳性 [抗-HBc+]）只能在申办者考虑再激活风险（额外筛查和监测乙型肝炎和咨询）后批准后入组可能需要肝病专家）

• 除非黑色素瘤皮肤癌和宫颈原位癌外，目前具有临床意义或目前需要积极干预的另一种原发性恶性肿瘤病史的患者不应入组

  • 如果患者已经完成了对既往恶性肿瘤的治疗，未患既往恶性肿瘤 >= 3 年，并且其医生认为复发风险低于 30%，则不认为患者患有“当前活动性”恶性肿瘤
• 研究者认为有胃肠道手术史或其他手术史的患者可能会干扰研究药物的吸收或吞咽
• 有任何不遵守医疗方案或不愿意或不能遵守研究人员给他们的指示的重要历史的患者
• 研究者认为可能会影响患者签署知情同意书、合作和参与研究或影响结果解释的任何其他医疗状况，包括精神疾病或药物滥用