Panobinostat v kombinaci s daratumumabem, bortezomibem a dexamethasonem pro léčbu relapsu/refrakterního mnohočetného myelomu

Kritéria pro zařazení:

• Pacienti ve věku 18–75 let s prokázanou recidivou nebo refrakterním onemocněním, jak je definováno kritérii IMWG, a měřitelným onemocněním, jak je definováno kterýmkoli z následujících:

  • Sérový M-protein >= 0,5 g/dl (>= 10 g/l)
  • Monoklonální protein v moči >= 200 mg/24h
  • Hladina zahrnutého volného lehkého řetězce (FLC) >= 10 mg/dl (>= 100 mg/l) a abnormální poměr volného lehkého řetězce v séru (< 0,26 nebo > 1,65)

• Pacienti museli mít alespoň 1 předchozí linii léčby zahrnující lenalidomid nebo cyklofosfamid, V nebo jiný PI, s ASCT nebo bez něj

  • Pacienti s progresivní chorobou (PD) jako nejlepší odpovědí na V jsou vyloučeni
  • Pacienti s PD na terapii na bázi D mohou být vhodní podle uvážení ošetřujícího lékaře

• Refrakterní (progrese během 120 dnů léčby nebo do 120 dnů po léčbě) na jejich poslední léčbu

  • Před zahájením léčby podle tohoto protokolu musí pacienti vysadit poslední léčbu po dobu alespoň 2 týdnů
• Hemoglobin >= 7 g/dl
• Absolutní počet neutrofilů (ANC) >= 1000/ul

• Krevní destičky >= 70 000/ul

  • Pokud je procento plazmatických buněk na aspirátu nebo jádru biopsie kostní dřeně > 30 %, potřeba krevních destiček bude upravena na 50 000/ul
• Celkový bilirubin < 1,5 mg/dl
• Aspartátaminotransferáza (AST)/alaninaminotransferáza (ALT)/alkalická fosfatáza < 2x horní hranice normy (ULN)
• Sérový kreatinin < 2 mg/dl nebo vypočtená clearance kreatininu >= 30 ml/min pomocí vzorce Modification of Diet in Renal Disease Study (MDRD)
• Ejekční frakce levé komory >= 30 %; základní echokardiogram (ECHO) není vyžadován
• Žádné nekontrolované arytmie
• Žádné srdeční selhání třídy III-IV podle New York Heart Association
• 12svodový elektrokardiogram (EKG) s intervalem QT vypočítaným pomocí Fridericia Formula (QTcF) interval =< 450 ms
• Pacient musí být schopen spolknout tobolku nebo tabletu
• Pacienti musí poskytnout informovaný souhlas
• Pacienti musí mít skóre výkonnostního stavu (PS) Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) < 2
• Ženy ve fertilním věku (WOCBP) se musí zavázat, že se buď trvale zdrží heterosexuálního pohlavního styku, nebo budou používat 2 metody spolehlivé antikoncepce současně. Patří sem jedna vysoce účinná forma antikoncepce (podvázání vejcovodů, nitroděložní tělísko [IUD], hormonální [antikoncepční pilulky, injekce, hormonální náplasti, vaginální kroužky nebo implantáty] nebo partnerská vasektomie) a jedna další účinná antikoncepční metoda (mužský latex nebo syntetický kondom bránice nebo cervikální čepice). Antikoncepce musí začít 4 týdny před podáním a pokračovat 6 měsíců po ukončení studijní léčby. Spolehlivá antikoncepce je indikována i tam, kde se v anamnéze vyskytla neplodnost, pokud nebyla způsobena hysterektomií
• Vyšetřovatelé radí WOCBP a mužské účastníky, kteří jsou sexuálně aktivní s WOCBP, o důležitosti prevence těhotenství a důsledcích neočekávaného těhotenství.
• Negativní těhotenský test bude vyžadován u všech WOCBP do 24 hodin před zahájením léčby léky
• Kojení není povoleno

• Pacienti mužského pohlaví musí souhlasit s používáním adekvátní metody antikoncepce (latexový nebo syntetický kondom) po dobu trvání studie a až 6 měsíců po ukončení studijní léčby

  • Kritéria platí také pro azoospermické samce
• Muži by se během této doby měli zdržet dárcovství spermatu a pokračovat po dobu 6 měsíců po ukončení studijní léčby

Kritéria vyloučení:

• Pacienti s aktivní (neléčenou nebo relabující) metastázou myelomu do centrálního nervového systému (CNS).

• Pacienti s Waldenstromovou makroglobulinémií, primární amyloidní amyloidózou s lehkým řetězcem (AL), primární leukémií plazmatických buněk nebo polyneuropatií, organomegalií, endokrinopatií, monoklonální gamapatií a syndromem kožních změn (POEMS)

  • Pacienti se sekundární plazmatickou leukémií jsou povoleni
• Pacienti s periferní neuropatií > Společná terminologická kritéria pro nežádoucí účinky (CTCAE) stupeň 2 National Cancer Institute (NCI)
• Pacienti, kteří dostávají souběžně kortikosteroidy v době, kdy je léčba podle protokolu zahájena jinak než pro fyziologickou udržovací léčbu
• Současné užívání doplňkových nebo alternativních léků, které by zmátlo interpretaci toxicity a protinádorové aktivity studovaných léků
• Pacienti se známými alergiemi, přecitlivělostí nebo intolerancí na panobinostat, daratumumab nebo bortezomib

• Nepřijatelné respirační rizikové faktory definované kterýmkoli z následujících kritérií:

  • Chronická obstrukční plicní nemoc (CHOPN) s usilovným výdechovým objemem za 1 sekundu (FEV1) nižším než 50 % předpokládaného normálu
  • Středně těžké nebo těžké perzistující astma během posledních 2 let nebo v současnosti má nekontrolované astma jakékoli klasifikace

• Nepřijatelné kardiální rizikové faktory definované kterýmkoli z následujících kritérií:

  • Pacienti s vrozeným syndromem dlouhého QT intervalu
  • Jakákoli anamnéza ventrikulární fibrilace nebo torsade de pointes
  • Bradykardie definovaná jako srdeční frekvence (HR) < 50 tepů za minutu (bpm)
  • Ejekční frakce levé komory < 30 %
• Pacienti, kteří dostali cílené nebo zkoumané látky během 2 týdnů nebo během 5 poločasů léčiva a aktivních metabolitů (podle toho, co je kratší) a kteří se nezotabili z vedlejších účinků těchto terapií
• Pacienti, kteří podstoupili velkou operaci =< 2 týdny před zahájením studie s lékem nebo kteří se nezotabili z vedlejších účinků operace
• Pacienti se známou pozitivitou na virus lidské imunodeficience (HIV) nebo hepatitidu C; základní testování na HIV a hepatitidu C není vyžadováno

• Pacienti s aktivní hepatitidou B (definovanou jako pozitivní povrchový antigen viru hepatitidy B [HBsAg+]); Před zahájením léčby je nutný screening HBV

  • Pacienti s předchozí vakcínou proti hepatitidě B jsou povoleni (definováno jako negativní na povrchový antigen viru hepatitidy B [HBsAg-], pozitivní na povrchové protilátky proti viru hepatitidy B [Anti-HBs+], negativní na jádrové protilátky proti viru hepatitidy B (Anti-HBc-])
  • Neaktivní hepatitidu B (HBsAg-, Anti-HBs+, pozitivní jádrová protilátka viru hepatitidy B [Anti-HBc+]) lze zapsat pouze po schválení zadavatelem po zvážení rizika reaktivace (další screening a sledování na hepatitidu B a konzultace může být vyžadován specialista na onemocnění jater)

• Pacienti s anamnézou jiné primární malignity, která je v současné době klinicky významná nebo v současné době vyžaduje aktivní intervenci, jinou než nemelanomový karcinom kůže a karcinom in situ děložního čípku, by neměli být zařazeni

  • Pacienti se nepovažují za „aktuálně aktivní“ malignitu, pokud dokončili léčbu předchozí malignity, jsou bez předchozí malignity po dobu >= 3 let a jejich lékař je považován za méně než 30% riziko recidivy
• Pacienti s anamnézou gastrointestinálního chirurgického zákroku nebo jiného postupu, který by podle názoru zkoušejícího (zkoušejících) mohl narušit vstřebávání nebo polykání studovaných léků
• Pacienti s jakoukoli významnou anamnézou nedodržování léčebných režimů nebo neochotní či neschopní dodržovat pokyny, které jim dal personál studie
• Jakýkoli jiný zdravotní stav, včetně duševní choroby nebo zneužívání návykových látek, o kterém se zkoušející domnívá, že pravděpodobně narušuje pacientovu schopnost podepsat informovaný souhlas, spolupracovat a účastnit se studie nebo narušovat interpretaci výsledků