Panobinostat w skojarzeniu z daratumumabem, bortezomibem i deksametazonem w leczeniu nawrotowego/opornego na leczenie szpiczaka mnogiego

Kryteria przyjęcia:

• Pacjenci w wieku od 18 do 75 lat z objawami nawrotu lub oporności na leczenie zgodnie z kryteriami IMWG i mierzalną chorobą zdefiniowaną na podstawie któregokolwiek z poniższych kryteriów:

  • Białko M w surowicy >= 0,5 g/dl (>= 10 g/l)
  • Białko monoklonalne w moczu >= 200 mg/24h
  • Zaangażowany poziom wolnych łańcuchów lekkich (FLC) >= 10 mg/dl (>= 100 mg/l) i nieprawidłowy stosunek wolnych łańcuchów lekkich w surowicy (< 0,26 lub > 1,65)

• Pacjenci muszą mieć wcześniej co najmniej 1 linię leczenia, w tym lenalidomid lub cyklofosfamid, V lub inny PI, z lub bez ASCT

  • Pacjenci z postępującą chorobą (PD) jako najlepszą odpowiedzią na V są wykluczeni
  • Pacjenci z PD leczeni terapią opartą na D mogą być kwalifikowani według uznania lekarza prowadzącego

• Oporny (postępował w ciągu 120 dni leczenia lub w ciągu 120 dni od leczenia) do ostatniego leczenia

  • Przed rozpoczęciem leczenia zgodnie z tym protokołem pacjenci muszą odstawić ostatnią terapię na co najmniej 2 tygodnie
• Hemoglobina >= 7g/dl
• Bezwzględna liczba neutrofili (ANC) >= 1000/ul

• Płytki >= 70 000/ul

  • Jeśli odsetek komórek plazmatycznych w aspiracie lub rdzeniu biopsyjnym szpiku kostnego wynosi > 30%, zapotrzebowanie na płytki krwi zostanie dostosowane do 50 000/ul
• Bilirubina całkowita < 1,5 mg/dl
• Aminotransferaza asparaginianowa (AspAT)/aminotransferaza alaninowa (ALT)/fosfataza alkaliczna < 2 x górna granica normy (GGN)
• Stężenie kreatyniny w surowicy < 2 mg/dl lub klirens kreatyniny obliczony >= 30 ml/min na podstawie wzoru Modyfikacja diety w badaniu chorób nerek (MDRD)
• frakcja wyrzutowa lewej komory >= 30%; podstawowe badanie echokardiograficzne (ECHO) nie jest wymagane
• Brak niekontrolowanych arytmii
• Brak niewydolności serca klasy III-IV według New York Heart Association
• 12-odprowadzeniowy elektrokardiogram (EKG) z odstępem QT obliczonym za pomocą wzoru Fridericia (QTcF) równym odstępowi =< 450 ms
• Pacjent musi być w stanie połknąć kapsułkę lub tabletkę
• Pacjenci muszą wyrazić świadomą zgodę
• Pacjenci muszą mieć wynik stanu sprawności (PS) Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) < 2
• Kobiety w wieku rozrodczym (WOCBP) muszą zobowiązać się do ciągłego powstrzymywania się od heteroseksualnych stosunków seksualnych lub do jednoczesnego stosowania 2 metod niezawodnej kontroli urodzeń. Obejmuje to jedną wysoce skuteczną metodę antykoncepcji (podwiązanie jajowodów, wkładkę domaciczną [IUD], hormonalną [tabletki antykoncepcyjne, zastrzyki, plastry hormonalne, pierścienie dopochwowe lub implanty] lub wazektomię partnera) oraz jedną dodatkową skuteczną metodę antykoncepcji (lateksowa lub syntetyczna prezerwatywa dla mężczyzn) , diafragma lub kapturek naszyjkowy). Antykoncepcję należy rozpocząć 4 tygodnie przed podaniem dawki i kontynuować przez 6 miesięcy po zakończeniu leczenia badanym lekiem. Niezawodna antykoncepcja jest wskazana nawet w przypadku niepłodności w wywiadzie, chyba że z powodu histerektomii
• Badacze powinni doradzać WOCBP i uczestnikom płci męskiej, którzy są aktywni seksualnie z WOCBP, na temat znaczenia zapobiegania ciąży i implikacji nieoczekiwanej ciąży
• Ujemny test ciążowy będzie wymagany dla wszystkich WOCBP w ciągu 24 godzin przed rozpoczęciem leczenia lekami
• Karmienie piersią jest zabronione

• Pacjenci płci męskiej muszą wyrazić zgodę na stosowanie odpowiedniej metody antykoncepcji (lateksowej lub syntetycznej prezerwatywy) w czasie trwania badania i do 6 miesięcy po zakończeniu leczenia w ramach badania

  • Kryteria dotyczą również samców azoospermicznych
• Mężczyźni powinni powstrzymać się od dawstwa nasienia w tym czasie i kontynuować przez 6 miesięcy po zakończeniu leczenia w ramach badania

Kryteria wyłączenia:

• Pacjenci z aktywnymi (nieleczonymi lub nawracającymi) przerzutami szpiczaka do ośrodkowego układu nerwowego (OUN).

• Pacjenci z makroglobulinemią Waldenstroma, pierwotną amyloidozą łańcuchów lekkich (AL), pierwotną białaczką plazmocytową lub polineuropatią, powiększeniem narządów, endokrynopatią, gammopatią monoklonalną i zmianami skórnymi (POEMS)

  • Pacjenci z wtórną białaczką plazmocytową są dopuszczeni
• Pacjenci z neuropatią obwodową > National Cancer Institute (NCI) Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) stopień 2
• Pacjenci otrzymujący jednocześnie kortykosteroidy w momencie rozpoczęcia terapii zgodnej z protokołem, innej niż fizjologiczne leczenie podtrzymujące
• Jednoczesne stosowanie leków uzupełniających lub alternatywnych, które zakłócałoby interpretację toksyczności i działania przeciwnowotworowego badanych leków
• Pacjenci ze stwierdzoną alergią, nadwrażliwością lub nietolerancją na panobinostat, daratumumab lub bortezomib

• Nieakceptowalne czynniki ryzyka dla układu oddechowego określone przez jedno z poniższych kryteriów:

  • Przewlekła obturacyjna choroba płuc (POChP) z natężoną objętością wydechową w ciągu 1 sekundy (FEV1) mniejszą niż 50% wartości należnej normy
  • Umiarkowana lub ciężka astma uporczywa w ciągu ostatnich 2 lat lub obecnie ma niekontrolowaną astmę dowolnej klasyfikacji

• Niedopuszczalne czynniki ryzyka sercowego określone przez którekolwiek z poniższych kryteriów:

  • Pacjenci z wrodzonym zespołem wydłużonego QT
  • Każda historia migotania komór lub torsade de pointes
  • Bradykardia zdefiniowana jako częstość akcji serca (HR) < 50 uderzeń na minutę (bpm)
  • Frakcja wyrzutowa lewej komory < 30%
• Pacjenci, którzy otrzymywali leki celowane lub badane w ciągu 2 tygodni lub w ciągu 5 okresów półtrwania środka i aktywnych metabolitów (w zależności od tego, który z tych okresów jest krótszy) i którzy nie ustąpili po skutkach ubocznych tych terapii
• Pacjenci, którzy przeszli poważną operację =< 2 tygodnie przed rozpoczęciem przyjmowania badanego leku lub którzy nie ustąpili po skutkach ubocznych operacji
• Pacjenci ze znanym pozytywnym wynikiem na obecność ludzkiego wirusa niedoboru odporności (HIV) lub wirusowego zapalenia wątroby typu C; podstawowe testy na HIV i wirusowe zapalenie wątroby typu C nie są wymagane

• Pacjenci z czynnym wirusowym zapaleniem wątroby typu B (zdefiniowanym jako dodatni wynik na obecność antygenu powierzchniowego wirusa zapalenia wątroby typu B [HBsAg+]); Przed rozpoczęciem terapii wymagane jest badanie przesiewowe w kierunku HBV

  • Pacjenci, którzy otrzymali wcześniej szczepionkę przeciw wirusowemu zapaleniu wątroby typu B (zdefiniowani jako ujemni na antygen powierzchniowy wirusa zapalenia wątroby typu B [HBsAg-], dodatnie przeciwciała na powierzchni wirusa zapalenia wątroby typu B [Anty-HBs+], ujemne przeciwciała na rdzeniu wirusa zapalenia wątroby typu B (Anty-HBc-])
  • Nieaktywne wirusowe zapalenie wątroby typu B (HBsAg-, anty-HBs+, dodatnie przeciwciała przeciwko rdzeniowemu wirusowi zapalenia wątroby typu B [anty-HBc+]) mogą być włączone wyłącznie po uzyskaniu zgody sponsora po rozważeniu ryzyka reaktywacji (dodatkowe badania przesiewowe i monitorowanie w kierunku wirusowego zapalenia wątroby typu B oraz konsultacja konieczna może być konsultacja ze specjalistą chorób wątroby)

• Pacjentki z wywiadem innego pierwotnego nowotworu złośliwego, który jest obecnie klinicznie istotny lub obecnie wymaga aktywnej interwencji, innego niż nieczerniakowy rak skóry i rak in situ szyjki macicy, nie powinny być włączane do badania.

  • Pacjentów nie uważa się za pacjentów z „aktualnie aktywnym” nowotworem złośliwym, jeśli ukończyli leczenie wcześniejszego nowotworu złośliwego, są wolni od wcześniejszego nowotworu złośliwego przez >= 3 lata i ich lekarz uważa, że ​​ryzyko nawrotu choroby jest mniejsze niż 30%
• Pacjenci po przebytych operacjach przewodu pokarmowego lub innych zabiegach, które zdaniem badaczy mogłyby zakłócać wchłanianie lub połykanie badanych leków
• Pacjenci z jakąkolwiek znaczącą historią nieprzestrzegania schematów medycznych lub niechętni lub niezdolni do przestrzegania instrukcji przekazywanych im przez personel badania
• Każdy inny stan chorobowy, w tym choroba psychiczna lub nadużywanie substancji, uznany przez badacza za prawdopodobnie zakłócający zdolność pacjenta do podpisania świadomej zgody, współpracy i udziału w badaniu lub zakłócający interpretację wyników