Panobinostat em combinação com daratumumabe, bortezomibe e dexametasona para o tratamento de mieloma múltiplo recidivante/refratário

Critério de inclusão:

• Pacientes de 18 a 75 anos de idade com evidência de doença recidivante ou refratária, conforme definido pelos critérios do IMWG, e doença mensurável, conforme definido por qualquer um dos seguintes:

  • Proteína M sérica >= 0,5 g/dl (>= 10 g/l)
  • Proteína monoclonal na urina >= 200 mg/24h
  • Nível de cadeia leve livre (FLC) envolvido >= 10mg/dl (>= 100mg/l) e uma relação de cadeia leve livre sérica anormal (< 0,26 ou > 1,65)

• Os pacientes devem ter tido pelo menos 1 linha anterior de terapia, incluindo lenalidomida ou ciclofosfamida, V ou outro IP, com ou sem ASCT

  • Pacientes com doença progressiva (DP) como melhor resposta em V são excluídos
  • Pacientes com DP em terapia baseada em D podem ser elegíveis a critério do médico assistente

• Refratário (progrediu em ou dentro de 120 dias de tratamento) ao seu último tratamento

  • Os pacientes devem estar fora do último tratamento por pelo menos 2 semanas até o início do tratamento neste protocolo
• Hemoglobina >= 7g/dL
• Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) >= 1000/uL

• Plaquetas >= 70.000/uL

  • Se a porcentagem de células plasmáticas no aspirado ou core da biópsia de medula óssea for > 30%, a necessidade de plaquetas será ajustada para 50.000/ul
• Bilirrubina total < 1,5 mg/dL
• Aspartato aminotransferase (AST)/alanina aminotransferase (ALT)/fosfatase alcalina < 2 x o limite superior do normal (ULN)
• Creatinina sérica < 2mg/dL ou depuração de creatinina calculada de >= 30ml/min usando a fórmula Modification of Diet in Renal Disease Study (MDRD)
• Fração de ejeção do ventrículo esquerdo >= 30%; ecocardiograma basal (ECO) não é necessário
• Sem arritmias descontroladas
• Sem insuficiência cardíaca classe III-IV da New York Heart Association
• Eletrocardiograma (ECG) de 12 derivações com intervalo QT calculado pela Fórmula Fridericia (QTcF) intervalo de =< 450 ms
• O paciente deve ser capaz de engolir cápsula ou comprimido
• Os pacientes devem fornecer consentimento informado
• Os pacientes devem ter uma pontuação de status de desempenho (PS) do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) < 2
• Mulheres com potencial para engravidar (WOCBP) devem se comprometer a abster-se continuamente de relações sexuais heterossexuais ou usar 2 métodos de controle de natalidade confiáveis ​​simultaneamente. Isso inclui uma forma altamente eficaz de contracepção (ligadura de trompas, dispositivo intrauterino [DIU], hormonal [pílulas anticoncepcionais, injeções, adesivos hormonais, anéis vaginais ou implantes] ou vasectomia da parceira) e um método contraceptivo eficaz adicional (látex masculino ou preservativo sintético , diafragma ou capuz cervical). A contracepção deve começar 4 semanas antes da dosagem e continuar até 6 meses após o término do tratamento do estudo. Contracepção confiável é indicada mesmo em casos de história de infertilidade, a menos que devido a histerectomia
• Os investigadores devem aconselhar o WOCBP e os participantes do sexo masculino que são sexualmente ativos com o WOCBP sobre a importância da prevenção da gravidez e as implicações de uma gravidez inesperada
• Um teste de gravidez negativo será necessário para todos os WOCBP dentro de 24 horas antes de iniciar o tratamento com medicamentos
• Aleitamento materno não é permitido

• Os pacientes do sexo masculino devem concordar em usar um método contraceptivo adequado (látex ou preservativo sintético) durante o estudo e até 6 meses após o término do tratamento do estudo

  • Os critérios também se aplicam a machos azoospérmicos
• Os homens devem abster-se de doar esperma durante esse período e continuar por 6 meses após o término do tratamento do estudo

Critério de exclusão:

• Pacientes com metástase ativa (não tratada ou reincidente) do sistema nervoso central (SNC) de mieloma

• Pacientes com macroglobulinemia de Waldenstrom, amiloidose primária de cadeia leve amilóide (AL), leucemia primária de células plasmáticas ou polineuropatia, organomegalia, endocrinopatia, gamopatia monoclonal e síndrome de alterações cutâneas (POEMS)

  • Pacientes com leucemia secundária de células plasmáticas são permitidos
• Pacientes com neuropatia periférica > National Cancer Institute (NCI) Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) grau 2
• Pacientes recebendo corticosteroides concomitantes no momento em que a terapia de protocolo é iniciada, exceto para tratamento de manutenção fisiológica
• Uso concomitante de medicamentos complementares ou alternativos que confundiriam a interpretação de toxicidades e atividade antitumoral dos medicamentos do estudo
• Pacientes com alergias conhecidas, hipersensibilidade ou intolerância ao panobinostat, daratumumabe ou bortezomibe

• Fatores de risco respiratório inaceitáveis ​​definidos por qualquer um dos seguintes critérios:

  • Doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC) com volume expiratório forçado em 1 segundo (VEF1) inferior a 50% do normal previsto
  • Asma persistente moderada ou grave nos últimos 2 anos, ou atualmente tem asma não controlada de qualquer classificação

• Fatores de risco cardíaco inaceitáveis ​​definidos por qualquer um dos seguintes critérios:

  • Pacientes com síndrome do QT longo congênito
  • Qualquer história de fibrilação ventricular ou torsade de pointes
  • Bradicardia definida como frequência cardíaca (FC) < 50 batimentos por minuto (bpm)
  • Fração de ejeção do ventrículo esquerdo < 30%
• Pacientes que receberam agentes direcionados ou em investigação dentro de 2 semanas ou dentro de 5 meias-vidas do agente e metabólitos ativos (o que for mais curto) e que não se recuperaram dos efeitos colaterais dessas terapias
• Pacientes que foram submetidos a cirurgia de grande porte = < 2 semanas antes de iniciar o medicamento do estudo ou que não se recuperaram dos efeitos colaterais da cirurgia
• Pacientes com positividade conhecida para o vírus da imunodeficiência humana (HIV) ou hepatite C; o teste inicial para HIV e hepatite C não é necessário

• Pacientes com hepatite B ativa (definida como antígeno de superfície do vírus da hepatite B positivo [HBsAg+]); A triagem de HBV é necessária antes de iniciar a terapia

  • Pacientes com vacina anterior contra hepatite B são permitidos (definido como antígeno de superfície do vírus da hepatite B negativo [HBsAg-], anticorpo de superfície do vírus da hepatite B positivo [Anti-HBs+], anticorpo central do vírus da hepatite B negativo (Anti-HBc-])
  • Hepatite B não ativa (HBsAg-, Anti-HBs+, anticorpo nuclear do vírus da hepatite B positivo [Anti-HBc+]) só pode ser inscrito após aprovação do patrocinador após consideração do risco de reativação (triagem adicional e monitoramento para hepatite B e consulta com um especialista em doença hepática pode ser necessário)

• Pacientes com história de outra malignidade primária que atualmente é clinicamente significativa ou atualmente requer intervenção ativa, exceto câncer de pele não melanoma e carcinoma in situ do colo do útero, não devem ser incluídos

  • Os pacientes não são considerados como tendo uma malignidade "atualmente ativa" se concluíram a terapia para uma malignidade anterior, estão livres de doença de uma malignidade anterior por >= 3 anos e são considerados por seus médicos com menos de 30% de risco de recaída
• Pacientes com histórico de cirurgia gastrointestinal ou outro procedimento que possa, na opinião do(s) investigador(es), interferir na absorção ou deglutição dos medicamentos do estudo
• Pacientes com qualquer histórico significativo de não adesão aos regimes médicos ou que não desejam ou não conseguem cumprir as instruções dadas a eles pela equipe do estudo
• Qualquer outra condição médica, incluindo doença mental ou abuso de substâncias, considerada pelo(s) investigador(es) como provavelmente interfere na capacidade do paciente de assinar o consentimento informado, cooperar e participar do estudo ou interferir na interpretação dos resultados