Panobinostat in Kombination mit Daratumumab, Bortezomib und Dexamethason zur Behandlung des rezidivierten/refraktären multiplen Myeloms

Einschlusskriterien:

• Patienten im Alter von 18 bis 75 Jahren mit Anzeichen einer rezidivierten oder refraktären Erkrankung gemäß IMWG-Kriterien und messbarer Erkrankung gemäß einer der folgenden Definitionen:

  • Serum M-Protein >= 0,5 g/dl (>= 10 g/l)
  • Monoklonales Protein im Urin >= 200 mg/24 h
  • Beteiligter Spiegel der freien Leichtkette (FLC) >= 10 mg/dl (>= 100 mg/l) und anormales Verhältnis der freien Leichtketten im Serum (< 0,26 oder > 1,65)

• Die Patienten müssen mindestens 1 vorherige Therapielinie erhalten haben, einschließlich Lenalidomid oder Cyclophosphamid, V oder andere PI, mit oder ohne ASCT

  • Patienten mit fortschreitender Erkrankung (PD) als bestes Ansprechen auf V sind ausgeschlossen
  • Patienten mit PD unter D-basierter Therapie können nach Ermessen des behandelnden Arztes in Frage kommen

• Refraktär (Progression an oder innerhalb von 120 Tagen nach der Behandlung) gegenüber ihrer letzten Behandlung

  • Die Patienten müssen bis zum Beginn der Behandlung mit diesem Protokoll mindestens 2 Wochen von der letzten Behandlung entfernt sein
• Hämoglobin >= 7 g/dl
• Absolute Neutrophilenzahl (ANC) >= 1000/µL

• Blutplättchen >= 70.000/µL

  • Wenn der Plasmazellprozentsatz im Knochenmarkbiopsie-Aspirat oder Kern > 30 % beträgt, wird der Thrombozytenbedarf auf 50.000/ul angepasst
• Gesamtbilirubin < 1,5 mg/dl
• Aspartataminotransferase (AST)/Alaninaminotransferase (ALT)/alkalische Phosphatase < 2 x die obere Normgrenze (ULN)
• Serum-Kreatinin < 2 mg/dL oder berechnete Kreatinin-Clearance von >= 30 ml/min unter Verwendung der Formel „Modification of Diet in Renal Disease Study“ (MDRD).
• linksventrikuläre Ejektionsfraktion >= 30 %; Baseline-Echokardiogramm (ECHO) ist nicht erforderlich
• Keine unkontrollierten Arrhythmien
• Keine Herzinsuffizienz der Klasse III-IV der New York Heart Association
• 12-Kanal-Elektrokardiogramm (EKG) mit einem nach der Fridericia-Formel (QTcF) berechneten QT-Intervall von =< 450 ms
• Der Patient muss in der Lage sein, eine Kapsel oder Tablette zu schlucken
• Die Patienten müssen eine Einverständniserklärung abgeben
• Die Patienten müssen einen Leistungsstatus (PS) der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von < 2 aufweisen
• Frauen im gebärfähigen Alter (WOCBP) müssen sich verpflichten, entweder heterosexuellen Geschlechtsverkehr dauerhaft zu unterlassen oder gleichzeitig 2 Methoden zuverlässiger Empfängnisverhütung anzuwenden. Dazu gehören eine hochwirksame Form der Empfängnisverhütung (Tubenligatur, Intrauterinpessar [IUP], hormonelle [Antibabypille, Injektionen, Hormonpflaster, Vaginalringe oder Implantate] oder Vasektomie des Partners) und eine weitere wirksame Verhütungsmethode (männliches Latex oder synthetisches Kondom). , Diaphragma oder Portiokappe). Die Empfängnisverhütung muss 4 Wochen vor der Verabreichung beginnen und bis 6 Monate nach Beendigung der Studienbehandlung fortgesetzt werden. Zuverlässige Empfängnisverhütung ist auch bei anamnestischer Unfruchtbarkeit indiziert, es sei denn aufgrund einer Hysterektomie
• Die Ermittler müssen WOCBP und männliche Teilnehmer, die mit WOCBP sexuell aktiv sind, über die Bedeutung der Schwangerschaftsverhütung und die Auswirkungen einer unerwarteten Schwangerschaft beraten
• Für alle WOCBP ist innerhalb von 24 Stunden vor Beginn der Behandlung mit Medikamenten ein negativer Schwangerschaftstest erforderlich
• Stillen ist nicht erlaubt

• Männliche Patienten müssen zustimmen, für die Dauer der Studie und bis zu 6 Monate nach Beendigung der Studienbehandlung eine angemessene Verhütungsmethode (Latex oder synthetisches Kondom) zu verwenden

  • Kriterien gelten auch für azoospermische Männchen
• Männer sollten während dieser Zeit auf eine Samenspende verzichten und dies für 6 Monate nach Beendigung der Studienbehandlung fortsetzen

Ausschlusskriterien:

• Patienten mit aktiver (unbehandelter oder rezidivierter) Metastasierung eines Myeloms im Zentralnervensystem (ZNS).

• Patienten mit Waldenstrom-Makroglobulinämie, primärer Amyloid-Leichtketten-(AL)-Amyloidose, primärer Plasmazell-Leukämie oder Polyneuropathie, Organomegalie, Endokrinopathie, monoklonaler Gammopathie und Hautveränderungen (POEMS)-Syndrom

  • Patienten mit sekundärer Plasmazellleukämie sind zugelassen
• Patienten mit peripherer Neuropathie > National Cancer Institute (NCI) Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) Grad 2
• Patienten, die zu Beginn der Protokolltherapie gleichzeitig Kortikosteroide erhalten, außer zur physiologischen Erhaltungstherapie
• Gleichzeitige Anwendung von komplementären oder alternativen Arzneimitteln, die die Interpretation von Toxizitäten und Antitumoraktivität der Studienmedikamente verfälschen würden
• Patienten mit bekannten Allergien, Überempfindlichkeit oder Unverträglichkeit gegenüber Panobinostat, Daratumumab oder Bortezomib

• Inakzeptable respiratorische Risikofaktoren, definiert durch eines der folgenden Kriterien:

  • Chronisch obstruktive Lungenerkrankung (COPD) mit einem forcierten Exspirationsvolumen in 1 Sekunde (FEV1) von weniger als 50 % des vorhergesagten Normalwerts
  • Mäßiges oder schweres persistierendes Asthma innerhalb der letzten 2 Jahre oder derzeit unkontrolliertes Asthma jeglicher Klassifikation

• Inakzeptable kardiale Risikofaktoren, definiert durch eines der folgenden Kriterien:

  • Patienten mit angeborenem Long-QT-Syndrom
  • Jede Vorgeschichte von Kammerflimmern oder Torsade de Pointes
  • Bradykardie definiert als Herzfrequenz (HR) < 50 Schläge pro Minute (bpm)
  • Linksventrikuläre Ejektionsfraktion < 30 %
• Patienten, die innerhalb von 2 Wochen oder innerhalb von 5 Halbwertszeiten des Wirkstoffs und der aktiven Metaboliten (je nachdem, welcher Zeitraum kürzer ist) zielgerichtete oder Prüfpräparate erhalten haben und sich von den Nebenwirkungen dieser Therapien nicht erholt haben
• Patienten, die sich einer größeren Operation unterzogen haben = < 2 Wochen vor Beginn der Studienmedikation oder die sich nicht von den Nebenwirkungen der Operation erholt haben
• Patienten mit bekannter Positivität für das humane Immundefizienzvirus (HIV) oder Hepatitis C; Basistests für HIV und Hepatitis C sind nicht erforderlich

• Patienten mit aktiver Hepatitis B (definiert als Hepatitis-B-Virus-Oberflächenantigen-positiv [HBsAg+]); Vor Beginn der Therapie ist ein HBV-Screening erforderlich

  • Patienten mit vorheriger Hepatitis-B-Impfung sind erlaubt (definiert als Hepatitis-B-Virus-Oberflächenantigen negativ [HBsAg-], Hepatitis-B-Virus-Oberflächenantikörper positiv [Anti-HBs+], Hepatitis-B-Virus-Kernantikörper negativ (Anti-HBc-])
  • Nicht-aktive Hepatitis B (HBsAg-, Anti-HBs+, Hepatitis-B-Virus-Core-Antikörper-positiv [Anti-HBc+]) dürfen nur nach Genehmigung durch den Sponsor nach Abwägung des Reaktivierungsrisikos (zusätzliches Screening und Monitoring auf Hepatitis B und Beratung) aufgenommen werden mit einem Spezialisten für Lebererkrankungen erforderlich sein)

• Patienten mit einer Vorgeschichte eines anderen primären Malignoms, der derzeit klinisch signifikant ist oder derzeit eine aktive Intervention erfordert, mit Ausnahme von hellem Hautkrebs und Carcinoma in situ des Gebärmutterhalses, sollten nicht aufgenommen werden

  • Patienten gelten nicht als Patienten mit einer „derzeit aktiven“ Malignität, wenn sie eine Therapie für eine frühere Malignität abgeschlossen haben, die Krankheit seit >= 3 Jahren frei von einer früheren Malignität ist und von ihrem Arzt als weniger als 30 % Rückfallrisiko eingestuft wird
• Patienten mit Magen-Darm-Operationen oder anderen Eingriffen in der Vorgeschichte, die nach Meinung des Prüfarztes die Absorption oder das Schlucken der Studienmedikamente beeinträchtigen könnten
• Patienten mit einer signifikanten Vorgeschichte von Nichteinhaltung medizinischer Therapien oder die nicht willens oder nicht in der Lage sind, die Anweisungen des Studienpersonals zu befolgen
• Jeder andere medizinische Zustand, einschließlich psychischer Erkrankungen oder Drogenmissbrauch, der nach Ansicht des/der Prüfarztes wahrscheinlich die Fähigkeit des Patienten beeinträchtigt, eine Einverständniserklärung zu unterzeichnen, an der Studie zu kooperieren und teilzunehmen oder die Interpretation der Ergebnisse zu beeinträchtigen