Panobinostat in combinazione con Daratumumab, Bortezomib e desametasone per il trattamento del mieloma multiplo recidivato/refrattario

Criterio di inclusione:

• Pazienti di età compresa tra 18 e 75 anni con evidenza di malattia recidivante o refrattaria come definita dai criteri IMWG e malattia misurabile come definita da uno dei seguenti:

  • Proteina M sierica >= 0,5 g/dl (>= 10 g/l)
  • Proteina monoclonale urinaria >= 200 mg/24h
  • Livello di catene leggere libere coinvolte (FLC) >= 10 mg/dl (>= 100 mg/l) e un rapporto di catene leggere libere sieriche anomalo (< 0,26 o > 1,65)

• I pazienti devono aver avuto almeno 1 precedente linea di terapia tra cui lenalidomide o ciclofosfamide, V o altro PI, con o senza ASCT

  • Sono esclusi i pazienti con malattia progressiva (PD) come migliore risposta su V
  • I pazienti con PD in terapia basata su D possono essere ammissibili a discrezione del medico curante

• Refrattarie (progredite durante o entro 120 giorni dal trattamento) all'ultimo trattamento

  • I pazienti devono interrompere l'ultimo trattamento per almeno 2 settimane dall'inizio del trattamento secondo questo protocollo
• Emoglobina >= 7g/dL
• Conta assoluta dei neutrofili (ANC) >= 1000/uL

• Piastrine >= 70.000/uL

  • Se la percentuale di plasmacellule sull'aspirato o sul nucleo della biopsia del midollo osseo è > 30%, il fabbisogno di piastrine sarà adeguato a 50.000/ul
• Bilirubina totale < 1,5 mg/dL
• Aspartato aminotransferasi (AST)/alanina aminotransferasi (ALT)/fosfatasi alcalina < 2 volte il limite superiore della norma (ULN)
• Creatinina sierica < 2 mg/dL o clearance della creatinina calcolata >= 30 ml/min utilizzando la formula Modification of Diet in Renal Disease Study (MDRD)
• Frazione di eiezione ventricolare sinistra >= 30%; l'ecocardiogramma basale (ECHO) non è richiesto
• Nessuna aritmia incontrollata
• Nessuna insufficienza cardiaca di classe III-IV della New York Heart Association
• Elettrocardiogramma a 12 derivazioni (ECG) con intervallo QT calcolato dalla formula di Fridericia (QTcF) intervallo =< 450 msec
• Il paziente deve essere in grado di deglutire capsule o compresse
• I pazienti devono fornire il consenso informato
• I pazienti devono avere un punteggio PS (Performance Status) dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) < 2
• Le donne in età fertile (WOCBP) devono impegnarsi ad astenersi continuamente da rapporti sessuali eterosessuali o ad utilizzare contemporaneamente 2 metodi affidabili di controllo delle nascite. Ciò include una forma di contraccezione altamente efficace (legatura delle tube, dispositivo intrauterino [IUD], ormonale [pillola anticoncezionale, iniezioni, cerotti ormonali, anelli vaginali o impianti] o vasectomia del partner) e un metodo contraccettivo efficace aggiuntivo (lattice maschile o preservativo sintetico , diaframma o cappuccio cervicale). La contraccezione deve iniziare 4 settimane prima della somministrazione e continuare fino a 6 mesi dopo la fine del trattamento in studio. Una contraccezione affidabile è indicata anche in presenza di una storia di infertilità, a meno che non sia dovuta a isterectomia
• Gli investigatori devono consigliare il WOCBP e i partecipanti di sesso maschile che sono sessualmente attivi con il WOCBP sull'importanza della prevenzione della gravidanza e sulle implicazioni di una gravidanza inaspettata
• Sarà richiesto un test di gravidanza negativo per tutti i WOCBP entro 24 ore prima dell'inizio del trattamento farmacologico
• L'allattamento al seno non è consentito

• I pazienti di sesso maschile devono accettare di utilizzare un metodo contraccettivo adeguato (lattice o preservativo sintetico) per la durata dello studio e fino a 6 mesi dopo la fine del trattamento in studio

  • I criteri si applicano anche ai maschi azoospermici
• I maschi devono astenersi dalla donazione di sperma durante questo periodo e continuare per 6 mesi dopo la fine del trattamento in studio

Criteri di esclusione:

• Pazienti con metastasi del mieloma del sistema nervoso centrale (SNC) attive (non trattate o recidivanti).

• Pazienti con macroglobulinemia di Waldenstrom, amiloidosi primaria a catena leggera (AL), leucemia plasmacellulare primaria o polineuropatia, organomegalia, endocrinopatia, gammopatia monoclonale e sindrome da alterazioni cutanee (POEMS)

  • Sono ammessi i pazienti con leucemia plasmacellulare secondaria
• Pazienti con neuropatia periferica > National Cancer Institute (NCI) Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) grado 2
• Pazienti che ricevono corticosteroidi concomitanti al momento in cui viene iniziata la terapia del protocollo diverso dal trattamento di mantenimento fisiologico
• Uso concomitante di farmaci complementari o alternativi che potrebbero confondere l'interpretazione delle tossicità e dell'attività antitumorale dei farmaci in studio
• Pazienti con allergie note, ipersensibilità o intolleranza a panobinostat, daratumumab o bortezomib

• Fattori di rischio respiratorio inaccettabili definiti da uno qualsiasi dei seguenti criteri:

  • Malattia polmonare ostruttiva cronica (BPCO) con un volume espiratorio forzato in 1 secondo (FEV1) inferiore al 50% del normale previsto
  • Asma persistente moderato o grave negli ultimi 2 anni, o ha attualmente asma non controllato di qualsiasi classificazione

• Fattori di rischio cardiaco inaccettabili definiti da uno qualsiasi dei seguenti criteri:

  • Pazienti con sindrome congenita del QT lungo
  • Qualsiasi storia di fibrillazione ventricolare o torsione di punta
  • Bradicardia definita come frequenza cardiaca (FC) < 50 battiti al minuto (bpm)
  • Frazione di eiezione ventricolare sinistra < 30%
• Pazienti che hanno ricevuto agenti mirati o sperimentali entro 2 settimane o entro 5 emivite dell'agente e dei metaboliti attivi (qualunque sia più breve) e che non si sono ripresi dagli effetti collaterali di tali terapie
• Pazienti che hanno subito un intervento chirurgico maggiore =< 2 settimane prima dell'inizio del farmaco in studio o che non si sono ripresi dagli effetti collaterali dell'intervento chirurgico
• Pazienti con positività nota per virus dell'immunodeficienza umana (HIV) o epatite C; non è richiesto il test di base per l'HIV e l'epatite C

• Pazienti con epatite B attiva (definita come antigene di superficie del virus dell'epatite B positivo [HBsAg+]); Lo screening per l'HBV è necessario prima di iniziare la terapia

  • Sono ammessi i pazienti con precedente vaccino contro l'epatite B (definiti come antigene di superficie del virus dell'epatite B negativo [HBsAg-], anticorpo di superficie del virus dell'epatite B positivo [Anti-HBs+], anticorpo core del virus dell'epatite B negativo (Anti-HBc-])
  • L'epatite B non attiva (HBsAg-, Anti-HBs+, anticorpo core del virus dell'epatite B positivo [Anti-HBc+]) può essere arruolato solo dopo l'approvazione da parte dello sponsor dopo aver considerato il rischio di riattivazione (screening e monitoraggio aggiuntivi per l'epatite B e consultazione può essere richiesto uno specialista in malattie del fegato)

• I pazienti con una storia di un altro tumore maligno primario che è attualmente clinicamente significativo o che attualmente richiede un intervento attivo, diverso dal cancro della pelle non melanoma e dal carcinoma in situ della cervice, non devono essere arruolati

  • I pazienti non sono considerati affetti da un tumore maligno "attualmente attivo" se hanno completato la terapia per un tumore maligno precedente, sono liberi da malattia da un tumore maligno precedente per >= 3 anni e sono considerati dal loro medico con meno del 30% di rischio di recidiva
• Pazienti con una storia di chirurgia gastrointestinale o altra procedura che potrebbe, a parere dello sperimentatore(i), interferire con l'assorbimento o la deglutizione dei farmaci in studio
• Pazienti con una storia significativa di non conformità ai regimi medici o che non vogliono o non sono in grado di rispettare le istruzioni fornite loro dal personale dello studio
• Qualsiasi altra condizione medica, inclusa la malattia mentale o l'abuso di sostanze, ritenuta dallo sperimentatore (i) in grado di interferire con la capacità del paziente di firmare il consenso informato, cooperare e partecipare allo studio o interferire con l'interpretazione dei risultati