Panobinostat en combinación con daratumumab, bortezomib y dexametasona para el tratamiento del mieloma múltiple en recaída o refractario

Criterios de inclusión:

• Pacientes de 18 a 75 años de edad con evidencia de enfermedad recidivante o refractaria según lo definido por los criterios del IMWG y enfermedad medible según lo definido por cualquiera de los siguientes:

  • Proteína M sérica >= 0,5 g/dl (>= 10 g/l)
  • Proteína monoclonal en orina >= 200 mg/24h
  • Involucrado nivel de cadenas ligeras libres (CLL) >= 10 mg/dl (>= 100 mg/l) y una relación anormal de cadenas ligeras libres en suero (< 0,26 o > 1,65)

• Los pacientes deben haber recibido al menos 1 línea de terapia previa que incluya lenalidomida o ciclofosfamida, V u otro IP, con o sin TACM

  • Se excluyen los pacientes con enfermedad progresiva (EP) como mejor respuesta en V
  • Los pacientes con EP en terapia basada en D pueden ser elegibles a discreción del médico tratante

• Refractario (progresó en o dentro de los 120 días de tratamiento) a su último tratamiento

  • Los pacientes deben estar fuera del último tratamiento durante al menos 2 semanas al comienzo del tratamiento en este protocolo
• Hemoglobina >= 7g/dL
• Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) >= 1000/uL

• Plaquetas >= 70.000/ul

  • Si el porcentaje de células plasmáticas en el aspirado o el núcleo de la biopsia de médula ósea es > 30 %, el requerimiento de plaquetas se ajustará a 50 000/ul
• Bilirrubina total < 1,5 mg/dL
• Aspartato aminotransferasa (AST)/alanina aminotransferasa (ALT)/fosfatasa alcalina < 2 veces el límite superior de lo normal (ULN)
• Creatinina sérica < 2 mg/dl o aclaramiento de creatinina calculado >= 30 ml/min utilizando la fórmula Modification of Diet in Renal Disease Study (MDRD)
• fracción de eyección del ventrículo izquierdo >= 30%; no se requiere ecocardiograma de referencia (ECHO)
• Sin arritmias descontroladas
• Sin insuficiencia cardíaca clase III-IV de la New York Heart Association
• Electrocardiograma (ECG) de 12 derivaciones con intervalo QT calculado por Fridericia Formula (QTcF) intervalo de =< 450 ms
• El paciente debe poder tragar cápsulas o tabletas.
• Los pacientes deben dar su consentimiento informado
• Los pacientes deben tener una puntuación de estado funcional (PS) del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) de < 2
• Las mujeres en edad fértil (WOCBP, por sus siglas en inglés) deben comprometerse a abstenerse continuamente de tener relaciones sexuales heterosexuales o usar 2 métodos anticonceptivos confiables simultáneamente. Esto incluye una forma altamente eficaz de anticoncepción (ligadura de trompas, dispositivo intrauterino [DIU], hormonal [píldoras anticonceptivas, inyecciones, parches hormonales, anillos o implantes vaginales] o vasectomía de la pareja) y un método anticonceptivo eficaz adicional (condón masculino de látex o sintético). , diafragma o capuchón cervical). La anticoncepción debe comenzar 4 semanas antes de la dosificación y continuar hasta 6 meses después de finalizar el tratamiento del estudio. La anticoncepción confiable está indicada incluso cuando ha habido antecedentes de infertilidad, a menos que se deba a una histerectomía.
• Los investigadores deberán asesorar a WOCBP y a los participantes masculinos sexualmente activos con WOCBP sobre la importancia de la prevención del embarazo y las implicaciones de un embarazo inesperado.
• Se requerirá una prueba de embarazo negativa para todos los WOCBP dentro de las 24 horas antes de comenzar el tratamiento con medicamentos.
• No se permite la lactancia

• Los pacientes varones deben aceptar usar un método anticonceptivo adecuado (condón de látex o sintético) durante la duración del estudio y hasta 6 meses después de finalizar el tratamiento del estudio.

  • Los criterios también se aplican a los machos azoospérmicos.
• Los hombres deben abstenerse de donar esperma durante este tiempo y continuar durante los 6 meses posteriores a la finalización del tratamiento del estudio.

Criterio de exclusión:

• Pacientes con metástasis de mieloma en el sistema nervioso central (SNC) activa (no tratada o recidivante)

• Pacientes con macroglobulinemia de Waldenstrom, amiloidosis primaria de cadena ligera amiloide (AL), leucemia primaria de células plasmáticas o polineuropatía, organomegalia, endocrinopatía, gammapatía monoclonal y síndrome de cambios en la piel (POEMS)

  • Se permiten pacientes con leucemia de células plasmáticas secundaria.
• Pacientes con neuropatía periférica > Instituto Nacional del Cáncer (NCI) Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) grado 2
• Pacientes que reciben corticosteroides concurrentes en el momento en que se inicia la terapia del protocolo que no sea para el tratamiento de mantenimiento fisiológico
• Uso concurrente de medicamentos complementarios o alternativos que confundirían la interpretación de las toxicidades y la actividad antitumoral de los fármacos del estudio
• Pacientes con alergias conocidas, hipersensibilidad o intolerancia a panobinostat, daratumumab o bortezomib

• Factores de riesgo respiratorio inaceptables definidos por cualquiera de los siguientes criterios:

  • Enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) con un volumen espiratorio forzado en 1 segundo (FEV1) inferior al 50 % del normal previsto
  • Asma moderada o grave persistente en los últimos 2 años, o actualmente tiene asma no controlada de cualquier clasificación

• Factores de riesgo cardíaco inaceptables definidos por cualquiera de los siguientes criterios:

  • Pacientes con síndrome de QT largo congénito
  • Cualquier historial de fibrilación ventricular o torsade de pointes
  • Bradicardia definida como frecuencia cardíaca (FC) < 50 latidos por minuto (lpm)
  • Fracción de eyección del ventrículo izquierdo < 30%
• Pacientes que han recibido agentes dirigidos o en investigación dentro de las 2 semanas o dentro de las 5 semividas del agente y los metabolitos activos (lo que sea más corto) y que no se han recuperado de los efectos secundarios de esas terapias
• Pacientes que se hayan sometido a una cirugía mayor = < 2 semanas antes de comenzar el fármaco del estudio o que no se hayan recuperado de los efectos secundarios de la cirugía
• Pacientes con positividad conocida para el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) o hepatitis C; no se requieren pruebas de referencia para el VIH y la hepatitis C

• Pacientes con hepatitis B activa (definida como antígeno de superficie del virus de la hepatitis B positivo [HBsAg+]); Se requiere una prueba de detección del VHB antes de comenzar la terapia.

  • Se permiten pacientes con vacuna previa contra la hepatitis B (definida como antígeno de superficie del virus de la hepatitis B negativo [HBsAg-], anticuerpo de superficie del virus de la hepatitis B positivo [Anti-HBs+], anticuerpo central del virus de la hepatitis B negativo (Anti-HBc-)
  • La hepatitis B no activa (HBsAg-, Anti-HBs+, anticuerpo básico del virus de la hepatitis B positivo [Anti-HBc+]) solo puede inscribirse después de la aprobación del patrocinador después de considerar el riesgo de reactivación (detección y seguimiento adicionales para la hepatitis B y consulta con un especialista en enfermedades del hígado puede ser necesario)

• No deben inscribirse pacientes con antecedentes de otra neoplasia maligna primaria que actualmente sea clínicamente significativa o que actualmente requiera una intervención activa, que no sea cáncer de piel no melanoma y carcinoma in situ de cuello uterino.

  • No se considera que los pacientes tengan una neoplasia maligna "actualmente activa" si han completado el tratamiento para una neoplasia maligna previa, están libres de una neoplasia maligna previa durante >= 3 años y su médico considera que tienen menos del 30 % de riesgo de recaída
• Pacientes con antecedentes de cirugía gastrointestinal u otro procedimiento que podría, en opinión de los investigadores, interferir con la absorción o deglución de los fármacos del estudio.
• Pacientes con antecedentes significativos de incumplimiento de los regímenes médicos o que no deseen o no puedan cumplir con las instrucciones que les haya dado el personal del estudio.
• Cualquier otra afección médica, incluidas las enfermedades mentales o el abuso de sustancias, que los investigadores consideren que probablemente interfiere con la capacidad del paciente para firmar un consentimiento informado, cooperar y participar en el estudio, o interferir con la interpretación de los resultados.