Panobinostat i kombination med Daratumumab, Bortezomib og Dexamethason til behandling af recidiverende/refraktær myelomatose

Inklusionskriterier:

• Patienter i alderen 18-75 år med tegn på recidiverende eller refraktær sygdom som defineret af IMWG-kriterier og målbar sygdom som defineret ved en af ​​følgende:

  • Serum M-protein >= 0,5 g/dl (>= 10 g/l)
  • Urin monoklonalt protein >= 200 mg/24 timer
  • Involveret fri let kæde (FLC) niveau >= 10 mg/dl (>= 100 mg/l) og et unormalt serumfri let kæde-forhold (< 0,26 eller > 1,65)

• Patienter skal have haft mindst 1 tidligere behandlingslinje inklusive lenalidomid eller cyclophosphamid, V eller anden PI, med eller uden ASCT

  • Patienter med progressiv sygdom (PD) som bedste respons på V er udelukket
  • Patienter med PD på D-baseret terapi kan være kvalificerede efter den behandlende læges skøn

• Refraktær (fremskridt på eller inden for 120 dage efter behandling) til deres sidste behandling

  • Patienter skal have fri for sidste behandling i mindst 2 uger ved begyndelsen af ​​behandlingen i henhold til denne protokol
• Hæmoglobin >= 7g/dL
• Absolut neutrofiltal (ANC) >= 1000/uL

• Blodplader >= 70.000/uL

  • Hvis plasmacelleprocenten på knoglemarvsbiopsiaspirat eller kerne er > 30 %, vil blodpladebehovet blive justeret til 50.000/ul
• Total bilirubin < 1,5 mg/dL
• Aspartataminotransferase (AST)/alaninaminotransferase (ALT)/alkalisk fosfatase < 2 x den øvre grænse for normal (ULN)
• Serumkreatinin < 2mg/dL eller beregnet kreatininclearance på >= 30ml/min ved hjælp af modifikation af diæt i nyresygdomsstudie (MDRD) formel
• Venstre ventrikel ejektionsfraktion >= 30%; baseline ekkokardiogram (ECHO) er ikke påkrævet
• Ingen ukontrollerede arytmier
• Ingen New York Heart Association klasse III-IV hjertesvigt
• 12-aflednings elektrokardiogram (EKG) med QT-interval beregnet af Fridericia Formula (QTcF) interval på =< 450 msek.
• Patienten skal kunne sluge kapsel eller tablet
• Patienter skal give informeret samtykke
• Patienter skal have en Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus (PS)-score på < 2
• Kvinder i den fødedygtige alder (WOCBP) skal forpligte sig til enten at afholde sig kontinuerligt fra heteroseksuelt samleje eller til at bruge 2 metoder til pålidelig prævention samtidigt. Dette omfatter en yderst effektiv form for prævention (tubal ligering, intrauterin enhed [IUD], hormonelle [p-piller, injektioner, hormonplastre, vaginale ringe eller implantater] eller partnerens vasektomi) og en yderligere effektiv præventionsmetode (hanlatex eller syntetisk kondom , mellemgulv eller cervikal hætte). Prævention skal påbegyndes 4 uger før dosering og fortsætte til 6 måneder efter studiebehandlingens afslutning. Pålidelig prævention er indiceret, selv hvor der har været en historie med infertilitet, medmindre det skyldes hysterektomi
• Efterforskere skal rådgive WOCBP og mandlige deltagere, der er seksuelt aktive med WOCBP om vigtigheden af ​​graviditetsforebyggelse og implikationerne af en uventet graviditet
• En negativ graviditetstest vil være påkrævet for alle WOCBP inden for 24 timer før påbegyndelse af behandlingsmedicin
• Amning er ikke tilladt

• Mandlige patienter skal acceptere at bruge en passende præventionsmetode (latex eller syntetisk kondom) i hele undersøgelsens varighed og op til 6 måneder efter undersøgelsesbehandlingens afslutning

  • Kriterierne gælder også for azoospermiske hanner
• Mænd bør afholde sig fra sæddonation i denne periode og fortsætte i 6 måneder efter studiebehandlingens afslutning

Ekskluderingskriterier:

• Patienter med aktiv (ubehandlet eller recidiverende) metastaser i centralnervesystemet (CNS) af myelom

• Patienter med Waldenstrom makroglobulinæmi, primær amyloid let-kæde (AL) amyloidose, primær plasmacelleleukæmi eller polyneuropati, organomegali, endokrinopati, monoklonal gammopati og hudforandringer (POEMS) syndrom

  • Patienter med sekundær plasmacelleleukæmi er tilladt
• Patienter med perifer neuropati > National Cancer Institute (NCI) Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) grad 2
• Patienter, der samtidig får kortikosteroider på det tidspunkt, hvor protokolbehandlingen påbegyndes på anden måde end til fysiologisk vedligeholdelsesbehandling
• Samtidig brug af komplementære eller alternative lægemidler, der ville forvirre fortolkningen af ​​toksicitet og antitumoraktivitet af undersøgelseslægemidlerne
• Patienter med kendte allergier, overfølsomhed eller intolerance over for panobinostat, daratumumab eller bortezomib

• Uacceptable respiratoriske risikofaktorer defineret af et af følgende kriterier:

  • Kronisk obstruktiv lungesygdom (KOL) med et forceret ekspiratorisk volumen på 1 sekund (FEV1) mindre end 50 % af forventet normal
  • Moderat eller svær vedvarende astma inden for de seneste 2 år, eller har i øjeblikket ukontrolleret astma af enhver klassifikation

• Uacceptable hjerterisikofaktorer defineret af et af følgende kriterier:

  • Patienter med medfødt langt QT-syndrom
  • Enhver historie med ventrikulær fibrillation eller torsade de pointes
  • Bradykardi defineret som hjertefrekvens (HR) < 50 slag i minuttet (bpm)
  • Venstre ventrikel ejektionsfraktion < 30 %
• Patienter, der har modtaget målrettede eller forsøgsmidler inden for 2 uger eller inden for 5 halveringstider af midlet og aktive metabolitter (alt efter hvad der er kortest), og som ikke er kommet sig over bivirkninger af disse behandlinger
• Patienter, der har gennemgået en større operation =< 2 uger før påbegyndelse af studiemedicin, eller som ikke er kommet sig over bivirkningerne af operationen
• Patienter med kendt positivitet for human immundefektvirus (HIV) eller hepatitis C; baseline test for HIV og hepatitis C er ikke påkrævet

• Patienter med aktiv hepatitis B (defineret som hepatitis B-virus overfladeantigenpositiv [HBsAg+]); HBV-screening er påkrævet før påbegyndelse af behandlingen

  • Patienter med tidligere hepatitis B-vaccine er tilladt (defineret som hepatitis B-virusoverfladeantigen negativ [HBsAg-], hepatitis B-virusoverfladeantistofpositiv [Anti-HBs+], hepatitis B-viruskerneantistofnegativ (Anti-HBc-])
  • Ikke-aktiv hepatitis B (HBsAg-, Anti-HBs+, hepatitis B virus kerne antistof positiv [Anti-HBc+]) må kun tilmeldes efter godkendelse af sponsor efter overvejelse af risiko for reaktivering (yderligere screening og monitorering for hepatitis B og konsultation med en leversygdomsspecialist kan være påkrævet)

• Patienter med en anamnese med en anden primær malignitet, som i øjeblikket er klinisk signifikant eller i øjeblikket kræver aktiv intervention, bortset fra ikke-melanom hudkræft og carcinom in situ i livmoderhalsen, bør ikke indskrives

  • Patienter anses ikke for at have en "aktuelt aktiv" malignitet, hvis de har afsluttet behandlingen for en tidligere malignitet, er sygdomsfri for en tidligere malignitet i >= 3 år og af deres læge anses for at have mindre end 30 % risiko for tilbagefald
• Patienter med en anamnese med gastrointestinale kirurgiske indgreb eller andre procedurer, der efter investigator(erne) kan interferere med absorptionen eller indtagelsen af ​​undersøgelseslægemidlerne
• Patienter med nogen betydelig historie med manglende overholdelse af medicinske regimer eller uvillige eller ude af stand til at overholde instruktionerne givet til dem af undersøgelsespersonalet
• Enhver anden medicinsk tilstand, herunder psykisk sygdom eller stofmisbrug, som efterforskeren/-erne vurderer til at kunne forstyrre patientens evne til at underskrive informeret samtykke, samarbejde og deltage i undersøgelsen eller forstyrre fortolkningen af ​​resultaterne