Panobinostat in combinatie met Daratumumab, Bortezomib en Dexamethason voor de behandeling van recidiverend/refractair multipel myeloom

Inclusiecriteria:

• Patiënten van 18-75 jaar met bewijs van recidiverende of refractaire ziekte zoals gedefinieerd door IMWG-criteria en meetbare ziekte zoals gedefinieerd door een van de volgende:

  • Serum M-proteïne >= 0,5 g/dl (>= 10 g/l)
  • Urine monoklonaal eiwit >= 200 mg/24u
  • Betrokken vrije lichte keten (FLC)-niveau >= 10 mg/dl (>= 100 mg/l) en een abnormale serum vrije lichte keten ratio (< 0,26, of > 1,65)

• Patiënten moeten ten minste 1 eerdere behandelingslijn hebben gehad, waaronder lenalidomide of cyclofosfamide, V of andere PI, met of zonder ASCT

  • Patiënten met progressieve ziekte (PD) als beste respons op V zijn uitgesloten
  • Patiënten met PD op D-gebaseerde therapie kunnen in aanmerking komen naar goeddunken van de behandelend arts

• Refractair (verergerd op of binnen 120 dagen na behandeling) tot hun laatste behandeling

  • Patiënten moeten ten minste 2 weken van de laatste behandeling af zijn aan het begin van de behandeling volgens dit protocol
• Hemoglobine >= 7g/dL
• Absoluut aantal neutrofielen (ANC) >= 1000/uL

• Bloedplaatjes >= 70.000/uL

  • Als het plasmacelpercentage op het aspiraat of de kern van het beenmerg > 30% is, wordt de behoefte aan bloedplaatjes aangepast naar 50.000/ul
• Totaal bilirubine < 1,5 mg/dL
• Aspartaataminotransferase (ASAT)/alanineaminotransferase (ALAT)/alkalische fosfatase < 2 x de bovengrens van normaal (ULN)
• Serumcreatinine < 2 mg/dL of berekende creatinineklaring van >= 30 ml/min met behulp van de formule Modification of Diet in Renal Disease Study (MDRD)
• Linkerventrikelejectiefractie >= 30%; baseline echocardiogram (ECHO) is niet vereist
• Geen ongecontroleerde aritmieën
• Geen New York Heart Association klasse III-IV hartfalen
• 12-afleidingen elektrocardiogram (ECG) met QT-interval berekend door Fridericia Formula (QTcF)-interval van =< 450 msec
• De patiënt moet een capsule of tablet kunnen doorslikken
• Patiënten moeten geïnformeerde toestemming geven
• Patiënten moeten een Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) performance status (PS)-score van < 2 hebben
• Vrouwen in de vruchtbare leeftijd (WOCBP) moeten zich ertoe verbinden zich ofwel voortdurend te onthouden van heteroseksuele geslachtsgemeenschap of om tegelijkertijd twee methoden van betrouwbare anticonceptie te gebruiken. Dit omvat één zeer effectieve vorm van anticonceptie (afbinden van de eileiders, intra-uterien apparaat [IUD], hormonale [anticonceptiepillen, injecties, hormonale pleisters, vaginale ringen of implantaten] of vasectomie van de partner) en één aanvullende effectieve anticonceptiemethode (latex of synthetisch condoom voor mannen). , diafragma of cervicaal kapje). Anticonceptie moet 4 weken voorafgaand aan de dosering worden gestart en worden voortgezet tot 6 maanden na beëindiging van de studiebehandeling. Betrouwbare anticonceptie is geïndiceerd, zelfs als er een voorgeschiedenis van onvruchtbaarheid is geweest, tenzij als gevolg van hysterectomie
• Onderzoekers zullen WOCBP en mannelijke deelnemers die seksueel actief zijn met WOCBP adviseren over het belang van zwangerschapspreventie en de implicaties van een onverwachte zwangerschap
• Een negatieve zwangerschapstest is vereist voor alle WOCBP binnen 24 uur voordat met de behandeling met medicijnen wordt begonnen
• Borstvoeding is niet toegestaan

• Mannelijke patiënten moeten akkoord gaan met het gebruik van een adequate anticonceptiemethode (latex of synthetisch condoom) voor de duur van het onderzoek en tot 6 maanden na beëindiging van de studiebehandeling

  • Criteria zijn ook van toepassing op azoöspermische mannetjes
• Mannetjes dienen gedurende deze periode af te zien van spermadonatie en moeten doorgaan tot 6 maanden na beëindiging van de studiebehandeling

Uitsluitingscriteria:

• Patiënten met actieve (onbehandelde of recidiverende) metastase van myeloom in het centrale zenuwstelsel (CZS)

• Patiënten met Waldenstrom-macroglobulinemie, primaire amyloïde lichte keten (AL)-amyloïdose, primaire plasmacelleukemie of polyneuropathie, organomegalie, endocrinopathie, monoklonale gammopathie en huidveranderingen (POEMS)-syndroom

  • Patiënten met secundaire plasmacelleukemie zijn toegestaan
• Patiënten met perifere neuropathie > National Cancer Institute (NCI) Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) graad 2
• Patiënten die gelijktijdig corticosteroïden krijgen op het moment dat de protocoltherapie wordt gestart, anders dan voor fysiologische onderhoudsbehandeling
• Gelijktijdig gebruik van aanvullende of alternatieve geneesmiddelen die de interpretatie van toxiciteit en antitumoractiviteit van de onderzoeksgeneesmiddelen zouden verwarren
• Patiënten met bekende allergieën, overgevoeligheid of intolerantie voor panobinostat, daratumumab of bortezomib

• Onaanvaardbare respiratoire risicofactoren gedefinieerd door een van de volgende criteria:

  • Chronische obstructieve longziekte (COPD) met een geforceerd expiratoir volume in 1 seconde (FEV1) van minder dan 50% van de voorspelde normaalwaarde
  • Matige of ernstige aanhoudende astma in de afgelopen 2 jaar, of heeft momenteel ongecontroleerde astma van welke classificatie dan ook

• Onaanvaardbare cardiale risicofactoren gedefinieerd door een van de volgende criteria:

  • Patiënten met aangeboren lang QT-syndroom
  • Elke voorgeschiedenis van ventriculaire fibrillatie of torsade de pointes
  • Bradycardie gedefinieerd als hartslag (HR) < 50 slagen per minuut (bpm)
  • Linkerventrikelejectiefractie < 30%
• Patiënten die gerichte of experimentele middelen hebben gekregen binnen 2 weken of binnen 5 halfwaardetijden van het middel en actieve metabolieten (welke korter is) en die niet zijn hersteld van bijwerkingen van die therapieën
• Patiënten die een grote operatie hebben ondergaan =< 2 weken voorafgaand aan het starten van het onderzoeksgeneesmiddel of die niet hersteld zijn van de bijwerkingen van de operatie
• Patiënten waarvan bekend is dat ze positief zijn voor het humaan immunodeficiëntievirus (HIV) of hepatitis C; basislijntesten voor HIV en hepatitis C zijn niet vereist

• Patiënten met actieve hepatitis B (gedefinieerd als hepatitis B-virus oppervlakte-antigeen positief [HBsAg+]); HBV-screening is vereist voordat met de behandeling wordt begonnen

  • Patiënten met eerder hepatitis B-vaccin zijn toegestaan ​​(gedefinieerd als hepatitis B-virus oppervlakte-antilichaam negatief [HBsAg-], hepatitis B-virus oppervlakte-antilichaam positief [Anti-HBs+], hepatitis B-virus kernantilichaam negatief (Anti-HBc-])
  • Niet-actieve hepatitis B (HBsAg-, Anti-HBs+, hepatitis B-virus kernantilichaam positief [Anti-HBc+]) mag alleen worden ingeschreven na goedkeuring door de sponsor na overweging van het risico op reactivering (aanvullende screening en monitoring op hepatitis B en overleg met een specialist in leverziekte kan nodig zijn)

• Patiënten met een voorgeschiedenis van een andere primaire maligniteit die momenteel klinisch significant is of momenteel actieve interventie vereist, anders dan niet-melanome huidkanker en carcinoma in situ van de cervix, mogen niet worden ingeschreven

  • Patiënten worden niet geacht een "momenteel actieve" maligniteit te hebben als ze de therapie voor een eerdere maligniteit hebben voltooid, >= 3 jaar ziektevrij zijn van een eerdere maligniteit en door hun arts worden beschouwd als een risico op terugval van minder dan 30%
• Patiënten met een voorgeschiedenis van gastro-intestinale chirurgie of andere procedures die, naar de mening van de onderzoeker(s), de absorptie of het doorslikken van de onderzoeksgeneesmiddelen kunnen verstoren
• Patiënten met een significante geschiedenis van niet-naleving van medische regimes of niet bereid of niet in staat om te voldoen aan de instructies die hen door het onderzoekspersoneel zijn gegeven
• Elke andere medische aandoening, inclusief geestesziekte of middelenmisbruik, die door de onderzoeker(s) wordt geacht het vermogen van de patiënt om geïnformeerde toestemming te ondertekenen, medewerking te verlenen aan en deel te nemen aan het onderzoek of de interpretatie van de resultaten te belemmeren