Panobinostaatti yhdistelmänä daratumumabin, bortetsomibin ja deksametasonin kanssa uusiutuneen/refraktorisen multippelin myelooman hoitoon

Sisällyttämiskriteerit:

• 18–75-vuotiaat potilaat, joilla on merkkejä uusiutuneesta tai refraktorisesta sairaudesta IMWG-kriteerien mukaan ja mitattavissa olevasta sairaudesta, joka on määritelty jollakin seuraavista:

  • Seerumin M-proteiini >= 0,5 g/dl (>= 10 g/l)
  • Virtsan monoklonaalinen proteiini >= 200 mg/24h
  • Vapaan kevytketjun (FLC) taso >= 10 mg/dl (>= 100 mg/l) ja epänormaali seerumin vapaan kevytketjun suhde (< 0,26 tai > 1,65)

• Potilailla on täytynyt olla vähintään yksi aiempi hoitosarja, mukaan lukien lenalidomidi tai syklofosfamidi, V tai muu PI, ASCT:n kanssa tai ilman

  • Potilaat, joilla on etenevä sairaus (PD) parhaana vasteena V:lle, suljetaan pois
  • Potilaat, joilla on PD D-pohjaisessa hoidossa, voivat olla kelvollisia hoitavan lääkärin harkinnan mukaan

• Refraktiiviset (etenevät hoidon aikana tai 120 päivän kuluessa siitä) viimeiseen hoitoon

  • Potilaiden on oltava poissa viimeisestä hoidosta vähintään 2 viikkoa tämän protokollan mukaisen hoidon alkaessa
• Hemoglobiini >= 7g/dl
• Absoluuttinen neutrofiilien määrä (ANC) >= 1000/ul

• Verihiutaleet >= 70 000/ul

  • Jos plasmasoluprosentti luuydinbiopsia-aspiraatissa tai -ytimessä on > 30 %, verihiutaleiden tarve säädetään arvoon 50 000/ul
• Kokonaisbilirubiini < 1,5 mg/dl
• Aspartaattiaminotransferaasi (AST) / alaniiniaminotransferaasi (ALT) / alkalinen fosfataasi < 2 x normaalin yläraja (ULN)
• Seerumin kreatiniini < 2 mg/dl tai laskettu kreatiniinipuhdistuma >= 30 ml/min käyttämällä ruokavalion muokkausta munuaistautitutkimuksessa (MDRD)
• Vasemman kammion ejektiofraktio >= 30 %; Echokardiogrammia (ECHO) ei tarvita
• Ei hallitsemattomia rytmihäiriöitä
• Ei New York Heart Associationin luokan III-IV sydämen vajaatoimintaa
• 12-kytkentäinen EKG, jossa QT-aika laskettuna Fridericia Formula (QTcF) -välillä = < 450 ms
• Potilaan on kyettävä nielemään kapseli tai tabletti
• Potilaiden on annettava tietoinen suostumus
• Potilaiden on saatava East Cooperative Oncology Groupin (ECOG) suorituskykytason (PS) arvo < 2
• Hedelmällisessä iässä olevien naisten (WOCBP) on sitouduttava joko pidättymään jatkuvasti heteroseksuaalisesta seksistä tai käyttämään kahta luotettavaa ehkäisymenetelmää samanaikaisesti. Tämä sisältää yhden erittäin tehokkaan ehkäisymenetelmän (munanjohtimen sidonta, kohdunsisäinen laite [IUD], hormonaalinen [esiintymispillerit, injektiot, hormonaaliset laastarit, emätinrenkaat tai implantit] tai kumppanin vasektomia) ja yhden tehokkaan lisäehkäisymenetelmän (miesten lateksi tai synteettinen kondomi) , pallea tai kohdunkaulan korkki). Ehkäisy on aloitettava 4 viikkoa ennen annostelua ja sitä on jatkettava 6 kuukautta tutkimushoidon päättymisen jälkeen. Luotettava ehkäisy on tarkoitettu myös silloin, kun on ollut lapsettomuutta, ellei se johdu kohdunpoistosta
• Tutkijat neuvovat WOCBP:tä ja WOCBP:n kanssa seksuaalisesti aktiivisia miesosallistujia raskauden ehkäisyn tärkeydestä ja odottamattoman raskauden vaikutuksista
• Kaikille WOCBP:ille vaaditaan negatiivinen raskaustesti 24 tunnin sisällä ennen hoidon aloittamista
• Imetys ei ole sallittua

• Miespotilaiden on suostuttava käyttämään asianmukaista ehkäisymenetelmää (lateksi tai synteettinen kondomi) tutkimuksen ajan ja enintään 6 kuukautta tutkimushoidon päättymisen jälkeen

  • Kriteerit pätevät myös atsoospermiset urokset
• Miesten tulee pidättäytyä siittiöiden luovuttamisesta tänä aikana ja jatkaa 6 kuukautta tutkimushoidon päättymisen jälkeen

Poissulkemiskriteerit:

• Potilaat, joilla on aktiivinen (hoitamaton tai uusiutunut) keskushermoston (CNS) myelooman etäpesäke

• Potilaat, joilla on Waldenströmin makroglobulinemia, primaarinen amyloidikevytketju (AL) amyloidoosi, primaarinen plasmasoluleukemia tai polyneuropatia, organomegalia, endokrinopatia, monoklonaalinen gammopatia ja ihomuutosoireyhtymä (POEMS)

  • Potilaat, joilla on sekundaarinen plasmasoluleukemia, ovat sallittuja
• Potilaat, joilla on perifeerinen neuropatia > National Cancer Institute (NCI) yleiset terminologiakriteerit haittatapahtumille (CTCAE), luokka 2
• Potilaat, jotka saavat samanaikaisesti kortikosteroideja protokollahoidon aloitushetkellä muuhun kuin fysiologiseen ylläpitohoitoon
• Täydentävien tai vaihtoehtoisten lääkkeiden samanaikainen käyttö, joka häiritsisi tutkimuslääkkeiden toksisuuden ja kasvaimia estävän vaikutuksen tulkintaa
• Potilaat, joilla on tunnettuja allergioita, yliherkkyyttä tai intoleranssia panobinostaatille, daratumumabille tai bortetsomibille

• Ei-hyväksyttävät hengitysteiden riskitekijät, jotka määritellään jollakin seuraavista kriteereistä:

  • Krooninen obstruktiivinen keuhkosairaus (COPD), jonka pakotettu uloshengitystilavuus 1 sekunnissa (FEV1) on alle 50 % ennustetusta normaalista
  • Keskivaikea tai vaikea jatkuva astma viimeisen 2 vuoden aikana tai jolla on tällä hetkellä hallitsematon astma, jolla on jokin luokitus

• Ei-hyväksyttävät sydänriskitekijät, jotka määritellään jollakin seuraavista kriteereistä:

  • Potilaat, joilla on synnynnäinen pitkä QT-oireyhtymä
  • Mikä tahansa historia kammiovärinä tai torsade de pointes
  • Bradykardia määritellään sykkeeksi (HR) < 50 lyöntiä minuutissa (bpm)
  • Vasemman kammion ejektiofraktio < 30 %
• Potilaat, jotka ovat saaneet kohdennettuja tai tutkittavia aineita 2 viikon tai 5 aineen ja aktiivisten metaboliittien puoliintumisajan sisällä (sen mukaan kumpi on lyhyempi) ja jotka eivät ole toipuneet näiden hoitojen sivuvaikutuksista
• Potilaat, joille on tehty suuri leikkaus = < 2 viikkoa ennen tutkimuslääkkeen aloittamista tai jotka eivät ole toipuneet leikkauksen sivuvaikutuksista
• Potilaat, joiden tiedetään olevan positiivisia ihmisen immuunikatovirukselle (HIV) tai hepatiitti C:lle; HIV:n ja hepatiitti C:n perustestiä ei vaadita

• Potilaat, joilla on aktiivinen hepatiitti B (määritelty hepatiitti B -viruksen pinta-antigeenipositiiviseksi [HBsAg+]); HBV-seulonta vaaditaan ennen hoidon aloittamista

  • Potilaat, joilla on aikaisempi hepatiitti B -rokote, ovat sallittuja (määritelty hepatiitti B -viruksen pinta-antigeenin negatiivisiksi [HBsAg-], hepatiitti B -viruksen pinta-vasta-ainepositiivisiksi [Anti-HBs+], hepatiitti B -viruksen ydinvasta-ainenegatiivisiksi (Anti-HBc-])
  • Ei-aktiivinen B-hepatiitti (HBsAg-, Anti-HBs+, hepatiitti B -viruksen ydinvasta-ainepositiivinen [Anti-HBc+]) voidaan rekisteröidä vain sponsorin hyväksynnän jälkeen uudelleenaktivoitumisriskin huomioon ottamisen jälkeen (lisäseulonta ja seuranta hepatiitti B:n varalta ja konsultaatio saattaa tarvita maksasairausasiantuntijan kanssa)

• Potilaita, joilla on ollut jokin muu primaarinen pahanlaatuinen kasvain, joka on tällä hetkellä kliinisesti merkittävä tai joka vaatii aktiivista hoitoa, ei tule ottaa mukaan tutkimukseen.

  • Potilailla ei katsota olevan "tällä hetkellä aktiivinen" pahanlaatuinen kasvain, jos he ovat saaneet hoidon aiempaa pahanlaatuista kasvainta varten, heillä ei ole aiempaa pahanlaatuista kasvainta yli 3 vuoden ajan ja lääkärin arvion mukaan heillä on alle 30 % uusiutumisen riski
• Potilaat, joilla on ollut maha-suolikanavan leikkaus tai muu toimenpide, joka voi tutkijan (tutkijien) mielestä häiritä tutkimuslääkkeiden imeytymistä tai nielemistä
• Potilaat, joilla on merkittävää historiaa lääketieteellisten hoito-ohjelmien noudattamatta jättämisestä tai jotka eivät halua tai pysty noudattamaan tutkimushenkilöstön heille antamia ohjeita
• Mikä tahansa muu sairaus, mukaan lukien mielisairaus tai päihteiden väärinkäyttö, jonka tutkija(t) katsovat todennäköisesti häiritsevän potilaan kykyä allekirjoittaa tietoinen suostumus, tehdä yhteistyötä ja osallistua tutkimukseen tai häiritsevän tulosten tulkintaa