Panobinostat i kombination med Daratumumab, Bortezomib och Dexametason för behandling av återfall/refraktärt multipelt myelom

Inklusionskriterier:

• Patienter 18-75 år med tecken på återfall eller refraktär sjukdom enligt definitionen av IMWG-kriterier och mätbar sjukdom enligt något av följande:

  • Serum M-protein >= 0,5 g/dl (>= 10 g/l)
  • Urin monoklonalt protein >= 200 mg/24h
  • Involverad fri lätt kedja (FLC) nivå >= 10 mg/dl (>= 100 mg/l) och ett onormalt förhållande mellan fri lätt kedja i serum (< 0,26 eller > 1,65)

• Patienterna måste ha haft minst en tidigare behandlingslinje inklusive lenalidomid eller cyklofosfamid, V eller annan PI, med eller utan ASCT

  • Patienter med progressiv sjukdom (PD) som bästa svar på V exkluderas
  • Patienter med PD på D-baserad terapi kan vara berättigade efter bedömning av den behandlande läkaren

• Refraktär (fortskridit på eller inom 120 dagar efter behandlingen) till sin senaste behandling

  • Patienter måste vara lediga för den senaste behandlingen i minst 2 veckor vid början av behandlingen enligt detta protokoll
• Hemoglobin >= 7 g/dL
• Absolut neutrofilantal (ANC) >= 1000/ul

• Blodplättar >= 70 000/ul

  • Om plasmacellprocenten på benmärgsbiopsiaspirat eller kärna är > 30 %, kommer trombocytbehovet att justeras till 50 000/ul
• Totalt bilirubin < 1,5 mg/dL
• Aspartataminotransferas (AST)/alaninaminotransferas (ALT)/alkaliskt fosfatas < 2 x den övre normalgränsen (ULN)
• Serumkreatinin < 2 mg/dL eller beräknat kreatininclearance på >= 30 ml/min med hjälp av formeln Modification of Diet in Renal Disease Study (MDRD)
• Vänster ventrikulär ejektionsfraktion >= 30%; baseline ekokardiogram (ECHO) krävs inte
• Inga okontrollerade arytmier
• Ingen New York Heart Association klass III-IV hjärtsvikt
• 12-avledningselektrokardiogram (EKG) med QT-intervall beräknat med Fridericia Formula (QTcF) intervall på =< 450 ms
• Patienten måste kunna svälja kapsel eller tablett
• Patienter måste ge informerat samtycke
• Patienter måste ha en Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestationsstatus (PS) poäng på < 2
• Kvinnor i fertil ålder (WOCBP) måste förbinda sig att antingen avstå kontinuerligt från heterosexuellt samlag eller att använda 2 metoder för pålitlig preventivmedel samtidigt. Detta inkluderar en mycket effektiv form av preventivmedel (tubal ligering, intrauterin enhet [IUD], hormonell [p-piller, injektioner, hormonplåster, vaginalringar eller implantat] eller partners vasektomi) och ytterligare en effektiv preventivmetod (manlig latex eller syntetisk kondom , diafragma eller halshatt). Preventivmedel måste påbörjas 4 veckor före dosering och fortsätta till 6 månader efter avslutad studiebehandling. Tillförlitlig preventivmedel är indicerat även där det har förekommit en historia av infertilitet, såvida inte på grund av hysterektomi
• Utredarna ska ge WOCBP och manliga deltagare som är sexuellt aktiva med WOCBP råd om vikten av att förebygga graviditet och konsekvenserna av en oväntad graviditet
• Ett negativt graviditetstest kommer att krävas för alla WOCBP inom 24 timmar innan behandlingen påbörjas
• Amning är inte tillåten

• Manliga patienter måste gå med på att använda en adekvat preventivmetod (latex eller syntetisk kondom) under hela studien och upp till 6 månader efter avslutad studiebehandling

  • Kriterier gäller även för azoosperma hanar
• Hanar bör avstå från spermiedonation under denna tid och fortsätta i 6 månader efter avslutad studiebehandling

Exklusions kriterier:

• Patienter med aktiv (obehandlad eller återfallande) metastasering i centrala nervsystemet (CNS) av myelom

• Patienter med Waldenström makroglobulinemi, primär amyloid lättkedje (AL) amyloidos, primär plasmacellsleukemi eller polyneuropati, organomegali, endokrinopati, monoklonal gammopati och hudförändringar (POEMS) syndrom

  • Patienter med sekundär plasmacellsleukemi är tillåtna
• Patienter med perifer neuropati > National Cancer Institute (NCI) Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) grad 2
• Patienter som samtidigt får kortikosteroider vid den tidpunkt då protokollbehandling initieras annat än för fysiologisk underhållsbehandling
• Samtidig användning av komplementära eller alternativa läkemedel som skulle förvirra tolkningen av toxicitet och antitumöraktivitet hos studieläkemedlen
• Patienter med kända allergier, överkänslighet eller intolerans mot panobinostat, daratumumab eller bortezomib

• Oacceptabla andningsriskfaktorer definierade av något av följande kriterier:

  • Kronisk obstruktiv lungsjukdom (KOL) med en forcerad utandningsvolym på 1 sekund (FEV1) mindre än 50 % av förväntad normal
  • Måttlig eller svår ihållande astma under de senaste 2 åren, eller har för närvarande okontrollerad astma av någon klass

• Oacceptabla hjärtriskfaktorer definierade av något av följande kriterier:

  • Patienter med medfött långt QT-syndrom
  • Någon historia av ventrikelflimmer eller torsade de pointes
  • Bradykardi definieras som hjärtfrekvens (HR) < 50 slag per minut (bpm)
  • Vänster kammare ejektionsfraktion < 30 %
• Patienter som har fått målinriktade eller prövningsmedel inom 2 veckor eller inom 5 halveringstider av medlet och aktiva metaboliter (beroende på vilket som är kortast) och som inte har återhämtat sig från biverkningar av dessa terapier
• Patienter som har genomgått en större operation =< 2 veckor innan studieläkemedlet påbörjades eller som inte har återhämtat sig från biverkningarna av operationen
• Patienter med känd positivitet för humant immunbristvirus (HIV) eller hepatit C; baslinjetestning för HIV och hepatit C krävs inte

• Patienter med aktiv hepatit B (definierad som hepatit B-virus ytantigenpositiv [HBsAg+]); HBV-screening krävs innan behandlingen påbörjas

  • Patienter med tidigare hepatit B-vaccin är tillåtna (definierat som hepatit B-virus ytantigennegativ [HBsAg-], hepatit B-virus ytantikroppspositiv [Anti-HBs+], hepatit B-virus kärnantikroppsnegativ (Anti-HBc-])
  • Icke-aktiv hepatit B (HBsAg-, Anti-HBs+, hepatit B-virus kärnantikropp positiv [Anti-HBc+]) får endast registreras efter godkännande av sponsorn efter övervägande av risken för reaktivering (ytterligare screening och övervakning för hepatit B och konsultation med en leversjukdomsspecialist kan behövas)

• Patienter med en anamnes på en annan primär malignitet som för närvarande är kliniskt signifikant eller som för närvarande kräver aktiv intervention, annat än icke-melanom hudcancer och karcinom in situ i livmoderhalsen, bör inte inkluderas

  • Patienter anses inte ha en "för närvarande aktiv" malignitet om de har avslutat behandlingen för en tidigare malignitet, är sjukdomsfria från en tidigare malignitet i >= 3 år och av sin läkare anses ha mindre än 30 % risk för återfall
• Patienter med en anamnes på gastrointestinala kirurgiska ingrepp eller andra ingrepp som, enligt utredarens eller utredarnas uppfattning, kan störa absorptionen eller sväljningen av studieläkemedlen
• Patienter med någon betydande historia av bristande efterlevnad av medicinska regimer eller ovilliga eller oförmögna att följa instruktionerna som de fått av studiepersonalen
• Alla andra medicinska tillstånd, inklusive psykisk sjukdom eller missbruk, som av utredarna bedöms sannolikt störa patientens förmåga att underteckna informerat samtycke, samarbeta och delta i studien eller stör tolkningen av resultaten