Панобиностат в комбинации с даратумумабом, бортезомибом и дексаметазоном для лечения рецидивирующей/рефрактерной множественной миеломы

Критерии включения:

• Пациенты в возрасте 18–75 лет с признаками рецидива или рефрактерного заболевания по критериям IMWG и измеримым заболеванием по любому из следующих признаков:

  • Сывороточный М-белок >= 0,5 г/дл (>= 10 г/л)
  • Моноклональный белок мочи >= 200 мг/24 ч
  • Уровень вовлеченных свободных легких цепей (СЛЦ) >= 10 мг/дл (>= 100 мг/л) и аномальное соотношение свободных легких цепей в сыворотке (< 0,26 или > 1,65)

• Пациенты должны иметь по крайней мере 1 предшествующую линию терапии, включая леналидомид или циклофосфамид, V или другой ИП, с или без ASCT.

  • Пациенты с прогрессирующим заболеванием (PD) как лучший ответ на V исключены
  • Пациенты с болезнью Паркинсона, получающие терапию на основе D, могут иметь право на участие по усмотрению лечащего врача.

• Рефрактерный (прогрессирующий во время или в течение 120 дней после лечения) к их последнему лечению

  • Пациенты должны отказаться от последнего лечения в течение как минимум 2 недель к началу лечения по этому протоколу.
• Гемоглобин >= 7 г/дл
• Абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ) >= 1000/мкл

• Тромбоциты >= 70 000/мкл

  • Если процентное содержание плазматических клеток в аспирате или биоптате костного мозга > 30%, потребность в тромбоцитах будет скорректирована до 50 000/мкл.
• Общий билирубин < 1,5 мг/дл
• Аспартатаминотрансфераза (АСТ)/аланинаминотрансфераза (АЛТ)/щелочная фосфатаза < 2 x верхняя граница нормы (ВГН)
• Креатинин сыворотки < 2 мг/дл или расчетный клиренс креатинина >= 30 мл/мин по формуле «Изменение диеты в исследовании почечных заболеваний» (MDRD)
• Фракция выброса левого желудочка >= 30%; базовая эхокардиограмма (ЭХО) не требуется
• Отсутствие неконтролируемых аритмий
• Нет сердечной недостаточности класса III-IV по Нью-Йоркской кардиологической ассоциации.
• Электрокардиограмма (ЭКГ) в 12 отведениях с интервалом QT, рассчитанным по формуле Фридериции (QTcF) с интервалом =< 450 мс
• Пациент должен быть в состоянии проглотить капсулу или таблетку
• Пациенты должны предоставить информированное согласие
• Пациенты должны иметь балл функционального статуса (PS) Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) <2.
• Женщины детородного возраста (WOCBP) должны взять на себя обязательство либо постоянно воздерживаться от гетеросексуальных половых контактов, либо одновременно использовать 2 метода надежного контроля над рождаемостью. Сюда входит одна высокоэффективная форма контрацепции (перевязка маточных труб, внутриматочная спираль [ВМС], гормональные [противозачаточные таблетки, инъекции, гормональные пластыри, вагинальные кольца или имплантаты] или вазэктомия партнера) и один дополнительный эффективный метод контрацепции (мужской латекс или синтетический презерватив). диафрагма или цервикальный колпачок). Контрацепция должна начинаться за 4 недели до приема препарата и продолжаться в течение 6 месяцев после окончания исследуемого лечения. Надежная контрацепция показана даже при бесплодии в анамнезе, если только оно не связано с гистерэктомией.
• Следователи должны консультировать WOCBP и участников мужского пола, ведущих половую жизнь с WOCBP, о важности предотвращения беременности и последствиях неожиданной беременности.
• Отрицательный тест на беременность потребуется для всех WOCBP в течение 24 часов до начала лечения препаратами.
• Грудное вскармливание не допускается

• Пациенты мужского пола должны дать согласие на использование адекватного метода контрацепции (латексный или синтетический презерватив) в течение всего периода исследования и до 6 месяцев после окончания исследуемого лечения.

  • Критерии также применимы к мужчинам с азооспермией.
• Мужчины должны воздерживаться от донорства спермы в течение этого времени и продолжать в течение 6 месяцев после окончания исследуемого лечения.

Критерий исключения:

• Пациенты с активными (нелечеными или рецидивирующими) метастазами миеломы в центральную нервную систему (ЦНС).

• Пациенты с макроглобулинемией Вальденстрема, первичным амилоидным амилоидозом легких цепей (AL), первичным лейкозом плазматических клеток или полинейропатией, органомегалией, эндокринопатией, моноклональной гаммапатией и синдромом кожных изменений (POEMS).

  • Пациенты со вторичным плазмоклеточным лейкозом допускаются
• Пациенты с периферической невропатией > Национальный институт рака (NCI) Общие терминологические критерии нежелательных явлений (CTCAE), степень 2
• Пациенты, одновременно получающие кортикостероиды во время начала протокольной терапии, за исключением физиологической поддерживающей терапии.
• Одновременное использование дополнительных или альтернативных лекарственных средств, которые могут исказить интерпретацию токсичности и противоопухолевой активности исследуемых препаратов.
• Пациенты с известной аллергией, гиперчувствительностью или непереносимостью панобиностата, даратумумаба или бортезомиба.

• Неприемлемые респираторные факторы риска, определяемые любым из следующих критериев:

  • Хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ) с объемом форсированного выдоха за 1 секунду (ОФВ1) менее 50% от ожидаемого нормального
  • Умеренная или тяжелая персистирующая астма в течение последних 2 лет или неконтролируемая астма любой классификации в настоящее время.

• Неприемлемые факторы сердечного риска, определяемые любым из следующих критериев:

  • Пациенты с врожденным синдромом удлиненного интервала QT
  • Любая история фибрилляции желудочков или torsade de pointes
  • Брадикардия определяется как частота сердечных сокращений (ЧСС) < 50 ударов в минуту (уд/мин)
  • Фракция выброса левого желудочка < 30%
• Пациенты, которые получали целевые или исследуемые агенты в течение 2 недель или в течение 5 периодов полувыведения агента и активных метаболитов (в зависимости от того, что короче) и которые не оправились от побочных эффектов этих методов лечения.
• Пациенты, перенесшие серьезную хирургическую операцию =< 2 недель до начала приема исследуемого препарата или не оправившиеся от побочных эффектов хирургического вмешательства.
• Пациенты с известным положительным результатом на вирус иммунодефицита человека (ВИЧ) или гепатит С; базовое тестирование на ВИЧ и гепатит С не требуется

• Пациенты с активным гепатитом В (определяемым как положительный поверхностный антиген вируса гепатита В [HBsAg+]); Перед началом терапии требуется скрининг на ВГВ.

  • Допускаются пациенты с предшествующей вакциной против гепатита В (определяется как отрицательный результат на поверхностный антиген вируса гепатита В [HBsAg-], положительный результат на поверхностные антитела к вирусу гепатита В [Anti-HBs+], отрицательный результат на ядерные антитела к вирусу гепатита В (анти-HBc-])
  • Неактивный гепатит B (HBsAg-, Anti-HBs+, положительный результат на основные антитела к вирусу гепатита B [Anti-HBc+]) может быть зачислен только после одобрения спонсором после рассмотрения риска реактивации (дополнительный скрининг и мониторинг гепатита B и консультация может потребоваться консультация специалиста по заболеваниям печени)

• Пациентов с другим первичным злокачественным новообразованием в анамнезе, которое в настоящее время является клинически значимым или требует активного вмешательства, кроме немеланомного рака кожи и рака in situ шейки матки, не следует включать в исследование.

  • Пациенты не считаются имеющими «активное в настоящее время» злокачественное новообразование, если они завершили терапию предшествующего злокачественного новообразования, у них нет предшествующего злокачественного новообразования в течение >= 3 лет, и их врач считает, что риск рецидива составляет менее 30%.
• Пациенты с хирургическим вмешательством на желудочно-кишечном тракте или другими процедурами в анамнезе, которые, по мнению исследователя (исследователей), могут повлиять на всасывание или проглатывание исследуемых препаратов.
• Пациенты с любой серьезной историей несоблюдения медицинских режимов или нежеланием или неспособностью выполнять инструкции, данные им персоналом исследования.
• Любое другое заболевание, включая психическое заболевание или злоупотребление психоактивными веществами, которое, по мнению исследователя (исследователей), может помешать пациенту подписать информированное согласие, сотрудничать и участвовать в исследовании или помешать интерпретации результатов.