Panobinostat i kombinasjon med Daratumumab, Bortezomib og Deksametason for behandling av residiverende/refraktært myelomatose

Inklusjonskriterier:

• Pasienter 18-75 år med tegn på residiverende eller refraktær sykdom som definert av IMWG-kriterier og målbar sykdom som definert av ett av følgende:

  • Serum M-protein >= 0,5 g/dl (>= 10 g/l)
  • Urin monoklonalt protein >= 200 mg/24 timer
  • Involvert fri lett kjede (FLC) nivå >= 10 mg/dl (>= 100 mg/l) og et unormalt serumfritt lett kjedeforhold (< 0,26 eller > 1,65)

• Pasienter må ha hatt minst én tidligere behandlingslinje inkludert lenalidomid eller cyklofosfamid, V eller annen PI, med eller uten ASCT

  • Pasienter med progressiv sykdom (PD) som beste respons på V er ekskludert
  • Pasienter med PD på D-basert terapi kan være kvalifisert etter den behandlende legens skjønn

• Refraktær (progredierte på eller innen 120 dager etter behandling) til siste behandling

  • Pasienter må være fri for siste behandling i minst 2 uker ved begynnelsen av behandlingen i henhold til denne protokollen
• Hemoglobin >= 7g/dL
• Absolutt nøytrofiltall (ANC) >= 1000/uL

• Blodplater >= 70 000/uL

  • Hvis plasmacelleprosenten på benmargsbiopsiaspirat eller kjerne er > 30 %, vil blodplatebehovet justeres til 50 000/ul
• Total bilirubin < 1,5 mg/dL
• Aspartataminotransferase (AST)/alaninaminotransferase (ALT)/alkalisk fosfatase < 2 x øvre normalgrense (ULN)
• Serumkreatinin < 2 mg/dL eller beregnet kreatininclearance på >= 30 ml/min ved bruk av formelen Modification of Diet in Renal Disease Study (MDRD)
• Venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon >= 30 %; baseline ekkokardiogram (ECHO) er ikke nødvendig
• Ingen ukontrollerte arytmier
• Ingen New York Heart Association klasse III-IV hjertesvikt
• 12-avlednings elektrokardiogram (EKG) med QT-intervall beregnet av Fridericia Formula (QTcF) intervall på =< 450 msek.
• Pasienten må kunne svelge kapsel eller tablett
• Pasienter må gi informert samtykke
• Pasienter må ha en Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsesstatus (PS) score på < 2
• Kvinner i fertil alder (WOCBP) må forplikte seg til enten å avstå kontinuerlig fra heteroseksuell seksuell omgang eller å bruke 2 metoder for pålitelig prevensjon samtidig. Dette inkluderer én svært effektiv form for prevensjon (tubal binding, intrauterin enhet [IUD], hormonell [p-piller, injeksjoner, hormonplaster, vaginale ringer eller implantater] eller partnerens vasektomi) og en ekstra effektiv prevensjonsmetode (mannlig lateks eller syntetisk kondom , diafragma eller cervikal hette). Prevensjon må starte 4 uker før dosering og fortsette til 6 måneder etter avsluttet studiebehandling. Pålitelig prevensjon er indisert selv der det har vært en historie med infertilitet, med mindre på grunn av hysterektomi
• Etterforskerne skal gi råd til WOCBP og mannlige deltakere som er seksuelt aktive med WOCBP om viktigheten av graviditetsforebygging og implikasjonene av en uventet graviditet
• En negativ graviditetstest vil være nødvendig for alle WOCBP innen 24 timer før oppstart av behandlingsmedisiner
• Amming er ikke tillatt

• Mannlige pasienter må godta å bruke en adekvat prevensjonsmetode (latex eller syntetisk kondom) i løpet av studien og opptil 6 måneder etter avsluttet studiebehandling

  • Kriterier gjelder også for azoospermiske hanner
• Menn bør avstå fra sæddonasjon i løpet av denne tiden og fortsette i 6 måneder etter avsluttet studiebehandling

Ekskluderingskriterier:

• Pasienter med aktiv (ubehandlet eller residiverende) sentralnervesystem (CNS) metastase av myelom

• Pasienter med Waldenstrom makroglobulinemi, primær amyloid lettkjede (AL) amyloidose, primær plasmacelleleukemi eller polynevropati, organomegali, endokrinopati, monoklonal gammopati og hudforandringer (POEMS) syndrom

  • Pasienter med sekundær plasmacelleleukemi er tillatt
• Pasienter med perifer nevropati > National Cancer Institute (NCI) Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) grad 2
• Pasienter som samtidig får kortikosteroider på det tidspunktet protokollbehandlingen initieres annet enn for fysiologisk vedlikeholdsbehandling
• Samtidig bruk av komplementære eller alternative medisiner som ville forvirre tolkningen av toksisitet og antitumoraktivitet til studiemedikamentene
• Pasienter med kjente allergier, overfølsomhet eller intoleranse overfor panobinostat, daratumumab eller bortezomib

• Uakseptable respiratoriske risikofaktorer definert av ett av følgende kriterier:

  • Kronisk obstruktiv lungesykdom (KOLS) med et forsert ekspirasjonsvolum på 1 sekund (FEV1) mindre enn 50 % av antatt normal
  • Moderat eller alvorlig vedvarende astma i løpet av de siste 2 årene, eller har for tiden ukontrollert astma av en hvilken som helst klassifisering

• Uakseptable hjerterisikofaktorer definert av noen av følgende kriterier:

  • Pasienter med medfødt lang QT-syndrom
  • Enhver historie med ventrikkelflimmer eller torsade de pointes
  • Bradykardi definert som hjertefrekvens (HR) < 50 slag per minutt (bpm)
  • Venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon < 30 %
• Pasienter som har mottatt målrettede eller undersøkelsesmidler innen 2 uker eller innen 5 halveringstider av midlet og aktive metabolitter (avhengig av hva som er kortest) og som ikke har kommet seg etter bivirkningene av disse behandlingene
• Pasienter som har gjennomgått større operasjoner =< 2 uker før oppstart av studiemedisin eller som ikke har kommet seg etter bivirkningene av operasjonen
• Pasienter med kjent positivitet for humant immunsviktvirus (HIV) eller hepatitt C; baseline testing for HIV og hepatitt C er ikke nødvendig

• Pasienter med aktiv hepatitt B (definert som hepatitt B-virus overflateantigenpositiv [HBsAg+]); HBV-screening er nødvendig før behandlingsstart

  • Pasienter med tidligere hepatitt B-vaksine er tillatt (definert som hepatitt B-virusoverflateantigen negativ [HBsAg-], hepatitt B-virusoverflateantistoffpositiv [Anti-HBs+], hepatitt B-viruskjerneantistoffnegativ (Anti-HBc-])
  • Ikke-aktiv hepatitt B (HBsAg-, Anti-HBs+, hepatitt B virus kjerneantistoff positiv [Anti-HBc+]) kan kun registreres etter godkjenning av sponsor etter vurdering av risiko for reaktivering (ytterligere screening og overvåking for hepatitt B og konsultasjon med en leversykdomsspesialist kan være nødvendig)

• Pasienter med en historie med en annen primær malignitet som for øyeblikket er klinisk signifikant eller som for tiden krever aktiv intervensjon, annet enn ikke-melanom hudkreft og karsinom in situ i livmorhalsen, bør ikke registreres

  • Pasienter anses ikke å ha en "aktuelt aktiv" malignitet hvis de har fullført behandling for en tidligere malignitet, er sykdomsfri fra en tidligere malignitet i >= 3 år, og av legen anses å ha mindre enn 30 % risiko for tilbakefall
• Pasienter med en historie med gastrointestinal kirurgi eller andre prosedyrer som etter utrederens oppfatning kan forstyrre absorpsjon eller svelging av studiemedikamentene
• Pasienter med en betydelig historie med manglende overholdelse av medisinske regimer eller uvillige eller ute av stand til å følge instruksjonene gitt til dem av studiepersonalet
• Enhver annen medisinsk tilstand, inkludert psykisk sykdom eller rusmisbruk, som av etterforskeren(e) anses å sannsynligvis forstyrre pasientens evne til å signere informert samtykke, samarbeide og delta i studien, eller forstyrre tolkningen av resultatene