Panobinostat en association avec le daratumumab, le bortézomib et la dexaméthasone pour le traitement du myélome multiple récidivant/réfractaire

Critère d'intégration:

• Patients âgés de 18 à 75 ans présentant des signes de maladie récidivante ou réfractaire telle que définie par les critères IMWG et une maladie mesurable telle que définie par l'un des éléments suivants :

  • Protéine M sérique >= 0,5 g/dl (>= 10 g/l)
  • Protéine monoclonale urinaire >= 200 mg/24h
  • Niveau de chaîne légère libre (FLC) impliqué >= 10mg/dl (>= 100mg/l) et un rapport de chaîne légère libre sérique anormal (< 0,26, ou > 1,65)

• Les patients doivent avoir eu au moins 1 ligne de traitement antérieure comprenant le lénalidomide ou le cyclophosphamide, V ou autre IP, avec ou sans ASCT

  • Les patients avec une maladie progressive (MP) comme meilleure réponse sur V sont exclus
  • Les patients atteints de MP sous traitement à base de D peuvent être éligibles à la discrétion du médecin traitant

• Réfractaire (a progressé pendant ou dans les 120 jours suivant le traitement) à son dernier traitement

  • Les patients doivent avoir arrêté le dernier traitement pendant au moins 2 semaines avant le début du traitement sur ce protocole
• Hémoglobine >= 7g/dL
• Nombre absolu de neutrophiles (ANC) >= 1000/uL

• Plaquettes >= 70 000/uL

  • Si le pourcentage de plasmocytes sur l'aspiration ou le noyau de la biopsie de moelle osseuse est > 30 %, les besoins en plaquettes seront ajustés à 50 000/ul
• Bilirubine totale < 1,5 mg/dL
• Aspartate aminotransférase (AST)/alanine aminotransférase (ALT)/phosphatase alcaline < 2 x la limite supérieure de la normale (LSN)
• Créatinine sérique < 2 mg/dL ou clairance de la créatinine calculée >= 30 ml/min en utilisant la formule MDRD (Modification of Diet in Renal Disease Study)
• Fraction d'éjection ventriculaire gauche >= 30 % ; l'échocardiogramme de référence (ECHO) n'est pas nécessaire
• Pas d'arythmies incontrôlées
• Pas d'insuffisance cardiaque de classe III-IV de la New York Heart Association
• Électrocardiogramme (ECG) à 12 dérivations avec intervalle QT calculé par la formule de Fridericia (QTcF) intervalle de =< 450 msec
• Le patient doit être capable d'avaler une gélule ou un comprimé
• Les patients doivent donner leur consentement éclairé
• Les patients doivent avoir un score d'état de performance (EP) de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) < 2
• Les femmes en âge de procréer (WOCBP) doivent s'engager soit à s'abstenir continuellement de rapports sexuels hétérosexuels, soit à utiliser simultanément 2 méthodes de contraception fiables. Cela comprend une forme de contraception hautement efficace (ligature des trompes, dispositif intra-utérin [DIU], hormonale [pilules contraceptives, injections, timbres hormonaux, anneaux ou implants vaginaux] ou vasectomie du partenaire) et une autre méthode contraceptive efficace (conservatif masculin en latex ou synthétique , diaphragme ou cape cervicale). La contraception doit commencer 4 semaines avant l'administration et se poursuivre jusqu'à 6 mois après la fin du traitement à l'étude. Une contraception fiable est indiquée même en cas d'antécédents d'infertilité, sauf en cas d'hystérectomie
• Les enquêteurs doivent conseiller WOCBP et les participants masculins qui sont sexuellement actifs avec WOCBP sur l'importance de la prévention de la grossesse et les implications d'une grossesse inattendue
• Un test de grossesse négatif sera requis pour tous les WOCBP dans les 24 heures avant le début du traitement médicamenteux
• L'allaitement n'est pas autorisé

• Les patients de sexe masculin doivent accepter d'utiliser une méthode de contraception adéquate (préservatif en latex ou synthétique) pendant toute la durée de l'étude et jusqu'à 6 mois après la fin du traitement à l'étude

  • Les critères s'appliquent également aux mâles azoospermiques
• Les hommes doivent s'abstenir de donner du sperme pendant cette période et continuer pendant 6 mois après la fin du traitement de l'étude

Critère d'exclusion:

• Patients présentant des métastases actives (non traitées ou en rechute) du système nerveux central (SNC) du myélome

• Patients atteints de macroglobulinémie de Waldenstrom, d'amylose primaire à chaîne légère amyloïde (AL), de leucémie primaire à plasmocytes ou de syndrome de polyneuropathie, d'organomégalie, d'endocrinopathie, de gammapathie monoclonale et de modifications cutanées (POEMS)

  • Les patients atteints de leucémie plasmocytaire secondaire sont autorisés
• Patients atteints de neuropathie périphérique > National Cancer Institute (NCI) Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) grade 2
• Patients recevant des corticostéroïdes concomitants au moment où la thérapie du protocole est initiée autre que pour le traitement d'entretien physiologique
• Utilisation simultanée de médicaments complémentaires ou alternatifs qui confondraient l'interprétation des toxicités et de l'activité antitumorale des médicaments à l'étude
• Patients présentant des allergies connues, une hypersensibilité ou une intolérance au panobinostat, au daratumumab ou au bortézomib

• Facteurs de risque respiratoires inacceptables définis par l'un des critères suivants :

  • Maladie pulmonaire obstructive chronique (MPOC) avec un volume expiratoire maximal en 1 seconde (FEV1) inférieur à 50 % de la normale prédite
  • Asthme persistant modéré ou sévère au cours des 2 dernières années, ou souffre actuellement d'asthme non contrôlé de toute classification

• Facteurs de risque cardiaque inacceptables définis par l'un des critères suivants :

  • Patients atteints du syndrome du QT long congénital
  • Tout antécédent de fibrillation ventriculaire ou de torsade de pointes
  • Bradycardie définie par une fréquence cardiaque (FC) < 50 battements par minute (bpm)
  • Fraction d'éjection ventriculaire gauche < 30 %
• Patients qui ont reçu des agents ciblés ou expérimentaux dans les 2 semaines ou dans les 5 demi-vies de l'agent et des métabolites actifs (selon la plus courte) et qui ne se sont pas remis des effets secondaires de ces thérapies
• Patients ayant subi une intervention chirurgicale majeure = < 2 semaines avant le début du traitement à l'étude ou qui ne se sont pas remis des effets secondaires de la chirurgie
• Patients ayant une positivité connue pour le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) ou l'hépatite C ; le test de base pour le VIH et l'hépatite C n'est pas requis

• Patients atteints d'hépatite B active (définis comme positifs pour l'antigène de surface du virus de l'hépatite B [HBsAg+]) ; Le dépistage du VHB est requis avant le début du traitement

  • Les patients ayant déjà reçu un vaccin contre l'hépatite B sont autorisés (définis comme antigène de surface du virus de l'hépatite B négatif [HBsAg-], anticorps de surface du virus de l'hépatite B positif [Anti-HBs+], anticorps de base du virus de l'hépatite B négatif (Anti-HBc-])
  • Hépatite B non active (HBsAg-, Anti-HBs+, anticorps anti-virus de l'hépatite B positifs [Anti-HBc+]) ne peut être inscrit qu'après approbation par le promoteur après examen du risque de réactivation (dépistage et surveillance supplémentaires de l'hépatite B et consultation avec un spécialiste des maladies du foie peut être nécessaire)

• Les patientes ayant des antécédents d'une autre tumeur maligne primaire actuellement cliniquement significative ou nécessitant actuellement une intervention active, autre que le cancer de la peau autre que le mélanome et le carcinome in situ du col de l'utérus, ne doivent pas être inscrites

  • Les patients ne sont pas considérés comme ayant une tumeur maligne "actuellement active" s'ils ont terminé le traitement d'une tumeur maligne antérieure, s'ils sont exempts d'une tumeur maligne antérieure depuis >= 3 ans et sont considérés par leur médecin comme présentant un risque de rechute inférieur à 30 %.
• Patients ayant des antécédents de chirurgie gastro-intestinale ou d'une autre procédure qui pourrait, de l'avis du ou des investigateurs, interférer avec l'absorption ou la déglutition des médicaments à l'étude
• Patients ayant des antécédents significatifs de non-conformité aux régimes médicaux ou ne voulant pas ou ne pouvant pas se conformer aux instructions qui leur ont été données par le personnel de l'étude
• Toute autre condition médicale, y compris la maladie mentale ou la toxicomanie, jugée par le ou les enquêteurs comme susceptible d'interférer avec la capacité du patient à signer un consentement éclairé, à coopérer et à participer à l'étude, ou à interférer avec l'interprétation des résultats