Amivantamab 和 Lazertinib 在非小细胞肺癌 (NSCLC) 患者中的研究

纳入标准：

• 年龄≥18岁
• 书面知情同意书
• 晚期活检证实的转移性或复发性非小细胞肺癌
• 先前肿瘤活检或 cfDNA 样本中 EGFR 的体细胞激活突变

• 患者将在标准护理疗法方面取得进展

  • EGFR 外显子 20 插入的患者将在铂类化疗中取得进展
  • 对酪氨酸激酶抑制剂 (TKI) 敏感的 EGFR 改变患者将在奥希替尼上取得进展
  • 自上述进展以来，患者将被允许接受其他全身治疗，包括在研究药物首次给药前至少 28 天或 5 个半衰期的研究药物，以较短者为准
• 受试者必须有至少一处可测量（至少 5 毫米）的颅内转移病灶。 对于 ≥ 5 毫米和 10 毫米（1 厘米）的病变，将使用 RECIST 1.1 标准。
• 对于队列 A，受试者必须有新的或进展中的 CNS 转移。 不需要颅外可测量疾病。
• 对于队列 B，受试者必须通过阳性 CSF 细胞学或 CSF 中存在 CTC 来证明 LM 受累。 不需要颅外可测量疾病。
• C1D1 后 8 周内最近的颅外组织活检或愿意接受重复肿瘤活检。 如果受试者没有适合活检的颅外病变，则可以免除此要求。
• 卡诺夫斯基表现状态（KPS）≥60%
• 吞咽口服药物的能力

• 足够的器官功能

  • 血红蛋白 ≥ 10 克/分升
  • 血小板 ≥ 75 x 10^9/L
  • 中性粒细胞绝对计数 (ANC) >1.5 x 10^9/L
  • AST、ALT ≤ 3 x ULN（如果存在肝转移，≤5 × ULN）
  • 如果没有肝转移，则总胆红素≤1.5 x ULN 或
  • 血清肌酐 50mL/min/1.73 m^2 使用 Cockcroft-Gault 方程

• 在入学之前，女性必须是：

  • 不具有生育潜力：初潮前；绝经后（>45 岁且闭经至少 12 个月）；永久绝育（例如，双侧输卵管阻塞[包括符合当地法规的输卵管结扎手术]、子宫切除术、双侧输卵管切除术、双侧卵巢切除术）；或以其他方式无法怀孕
  • 生育潜力和实施有效的节育方法符合当地关于对参与临床研究的受试者使用节育方法的规定，如下所述：
  • 实行真正的禁欲（当这符合受试者的首选和通常的生活方式时），其定义为在整个研究期间避免异性性交，包括给予最后一剂研究药物后最多 6 个月. 定期的
  • 禁欲（日历、症状热、排卵后方法）不被认为是可接受的避孕方法
  • 有一个做过输精管切除术的伴侣
  • 采用 2 种避孕方法，包括一种高效方法（即已确定使用口服、注射或植入激素避孕方法；放置宫内节育器 [IUD] 或宫内节育系统 [IUS]，以及第二种方法（例如，避孕套含杀精子泡沫/凝胶/薄膜/乳膏/栓剂或合剂帽[隔膜或宫颈/穹窿帽]含杀精子泡沫/凝胶/薄膜/乳膏/栓剂）
  • 受试者必须同意在整个研究过程中继续避孕，并持续到最后一次服用研究药物后的 6 个月
  • 注：如果研究开始后生育潜力发生变化（例如，不活跃的女性变得活跃，初潮前的女性经历初潮），女性必须开始一种高效的节育方法，如上所述。
• 具有生育潜力的女性在筛选时必须具有阴性血清（β-人绒毛膜促性腺激素 [β-hCG]）
• 女性必须同意在研究期间和接受最后一剂研究药物后的 6 个月内不为辅助生殖目的捐献卵子（卵子、卵母细胞）
• 与有生育能力的女性发生性关系的男性必须同意使用含有杀精泡沫/凝胶/薄膜/乳膏/栓剂的避孕套，并且他的伴侣也必须采用高效的避孕方法（即确定使用口服、注射或植入激素避孕方法；放置宫内节育器 [IUD] 或宫内节育系统 [IUS]）。 如果受试者进行了输精管切除术，他仍然必须使用避孕套（有或没有杀精子剂），但他的女性伴侣不需要使用避孕措施。 受试者在研究期间和接受最后一剂研究药物后的 6 个月内也不得捐献精子

排除标准：

• 孕妇或哺乳期妇女
• 根据方案开始治疗后 1 周内进行的任何放疗
• 根据方案开始治疗后 1 周内进行的任何大手术
• 先前治疗的临床显着毒性
• 根据方案开始治疗后 2 周内的既往全身化疗
• 根据方案开始治疗后 3 天内进行 EGFR TKI 或其他口服治疗
• 间质性肺病 (ILD)，包括药物引起的 ILD 或放射性肺炎，需要长期使用类固醇或其他免疫抑制剂，但在过去 3 个月内未解决或已解决
• 需要增加类固醇剂量或类固醇无法控制的进行性神经系统症状
• 乙型肝炎（乙型肝炎病毒 [HBV]）表面抗原 (HBsAg) 阳性
• 注：根据当地检测，如果受试者在筛选时 1) HBsAg 阴性和 2) HBV DNA（病毒载量）低于定量下限，则具有乙型肝炎核心抗体阳性的 HBV 既往病史的受试者符合条件。 符合这些标准的患者必须在治疗期间使用乙肝预防措施。 根据当地检测，如果 HBV DNA（病毒载量）低于定量下限，则由于最近接种疫苗而 HBsAg 呈阳性的受试者符合条件
• 丙型肝炎抗体阳性（抗-HCV）
• 注意：具有 HCV 既往病史、已完成抗病毒治疗并随后记录的 HCV RNA 低于每个当地检测的量化下限的受试者符合条件
• 其他临床活动性或慢性肝病

• 参与者对人类免疫缺陷病毒 (HIV) 呈阳性，并具有以下一项或多项：

  • 接受可能干扰研究治疗的 ART（在入组前咨询赞助商以审查药物）
  • CD4计数
  • 筛查开始后 6 个月内定义为艾滋病的机会性感染
  • 不同意开始抗逆转录病毒治疗并且接受抗逆转录病毒治疗 > 4 周加上有 HIV 病毒载量

• 参与者患有活动性心血管疾病，包括但不限于：

  • 随机分组前 1 个月内有深静脉血栓形成或肺栓塞病史，或随机分组前 6 个月内有以下任何一种病史：心肌梗塞、不稳定型心绞痛、中风、短暂性脑缺血发作、冠状动脉/外周动脉旁路移植术或任何急性冠状动脉综合征。 临床上不显着的血栓形成，例如非阻塞性导管相关血栓、偶然或无症状的肺栓塞，不是排他性的。
  • 不受控制的（持续性）高血压：收缩压>160 mm Hg；舒张压 >100 毫米汞柱。
  • 充血性心力衰竭 (CHF)，定义为纽约心脏协会 (NYHA) IIIIV 级或随机分组后 6 个月内因 CHF 住院（任何 NYHA 级别；请参阅附录 3：纽约心脏协会标准）

• 参与者患有无法控制的疾病，包括但不限于：

  • 不受控制的糖尿病
  • 持续或活动性感染（包括需要使用抗菌药物治疗的感染[参与者需要在开始研究治疗前 1 周完成抗生素治疗]或确诊或疑似病毒感染。
  • 活动性出血素质
  • 氧合作用受损需要持续补充氧气
  • 难治性恶心和呕吐、慢性胃肠道疾病、无法吞咽配制的产品，或之前进行过显着的肠切除术，这会妨碍研究治疗药物的充分吸收
  • 精神疾病、社会状况或任何其他会限制遵守研究要求的情况
  • 任何临床不稳定的眼科疾病
• 肺栓塞 (PE) 和深静脉血栓形成 (DVT)，研究药物开始后 1 个月内
• 心肌梗塞、不稳定型心绞痛、中风、短暂性脑缺血附着 (TIA) 或冠状动脉/外周动脉旁路移植术，或研究药物开始后 6 个月内的任何急性冠状动脉综合征
• 充血性心力衰竭定义为纽约心脏协会 (NYHA) III-IV 级或在研究第 1 天后 6 个月内因充血性心力衰竭（任何 NYHA 级别）住院
• QTcF 间期延长 >480 毫秒或有临床意义的心律失常或电生理疾病（例如，放置植入式心律转复除颤器或心率不受控制的心房颤动）。 注意：临床稳定且装有心脏起搏器的受试者符合条件
• 检查点抑制剂引起的免疫介导皮疹在入组前未消退至 1 级
• 禁忌症或无法进行系列 MRI
• 最近使用胺碘酮、苯巴比妥和其他违禁药物

• 除正在研究的疾病外，参与者同时患有或既往患有恶性肿瘤。 以下例外情况需要咨询医疗监督员：

  • 在过去 24 个月内接受过治疗的非肌肉浸润性膀胱癌 (NMIBC) 被认为已完全治愈。
  • 在过去 24 个月内接受治疗并被认为完全治愈的皮肤癌（非黑色素瘤或黑色素瘤）。
  • 在过去 24 个月内接受过治疗并被认为完全治愈的非浸润性宫颈癌。
• 参与者进行过大手术（不包括血管通路放置或肿瘤活检），或在随机分组前 4 周内有严重外伤，或手术后未完全康复，或计划在参与者预计参加研究期间进行手术
• 注：计划在局部麻醉下进行手术的参与者可以参加