Исследование амивантамаба и лазертиниба у людей с немелкоклеточным раком легкого (НМРЛ)

Критерии включения:

• Возраст ≥18 лет
• Письменное информированное согласие
• Распространенный метастатический или рецидивирующий немелкоклеточный рак легкого, подтвержденный биопсией
• Соматическая активирующая мутация в EGFR в предшествующей биопсии опухоли или образце вкДНК

• Пациенты будут прогрессировать на стандартных методах лечения

  • Пациенты со вставками экзона 20 EGFR будут прогрессировать на химиотерапии на основе платины.
  • Пациенты с изменениями EGFR, чувствительными к ингибиторам тирозинкиназы (ИТК), будут прогрессировать на осимертинибе.
  • Пациентам будет разрешено получать другие системные терапии с момента прогрессирования вышеуказанного, включая исследуемые агенты, по крайней мере, за 28 дней или 5 периодов полувыведения до первой дозы исследуемого препарата, в зависимости от того, что короче.
• Субъекты должны иметь по крайней мере одно измеримое (не менее 5 мм) внутричерепное метастазирующее поражение. Для поражений ≥5 мм и 10 мм (1 см) будут использоваться критерии RECIST 1.1.
• Для когорты A субъекты должны иметь новые или прогрессирующие метастазы в ЦНС. Внечерепное измеримое заболевание не требуется.
• Для когорты B субъекты должны иметь доказательства поражения лейомиомы положительным цитологическим исследованием спинномозговой жидкости или присутствием ЦОК в спинномозговой жидкости. Внечерепное измеримое заболевание не требуется.
• Недавняя биопсия экстракраниальной ткани в течение 8 недель после C1D1 или готовность пройти повторную биопсию опухоли. Если у субъектов нет экстракраниального поражения, поддающегося биопсии, это требование может быть отменено.
• Статус Карновского (KPS) ≥60%
• Способность проглатывать пероральные препараты

• Адекватная функция органов

  • Гемоглобин ≥ 10 г/дл
  • Тромбоциты ≥ 75 x 10^9/л
  • Абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ) > 1,5 x 10^9/л
  • АСТ, АЛТ ≤ 3 х ВГН (при наличии метастазов в печени ≤ 5 х ВГН)
  • Общий билирубин ≤1,5 ​​x ВГН, если нет метастазов в печень или
  • Креатинин сыворотки 50 мл/мин/1,73 m ^ 2 с использованием уравнения Кокрофта-Голта

• Перед зачислением женщина должна быть либо:

  • Не детородного возраста: пременархальный; постменопаузальный (старше 45 лет с аменореей не менее 12 мес); постоянно стерилизованные (например, двусторонняя окклюзия маточных труб [которая включает процедуры перевязки маточных труб в соответствии с местным законодательством], гистерэктомия, двусторонняя сальпингэктомия, двусторонняя овариэктомия); или иным образом быть неспособным к беременности
  • О детородном потенциале и применении эффективных методов контроля над рождаемостью в соответствии с местными правилами, касающимися использования методов контроля над рождаемостью для субъектов, участвующих в клинических исследованиях, как описано ниже:
  • Практика истинного воздержания (когда это соответствует предпочтительному и обычному образу жизни субъекта), которое определяется как воздержание от гетеросексуальных контактов в течение всего периода исследования, в том числе до 6 месяцев после введения последней дозы исследуемого препарата. . периодический
  • воздержание (календарные, симптотермальные, постовуляционные методы) не считается приемлемым методом контрацепции
  • Иметь единственного партнера, которому сделали вазэктомию.
  • Применение 2 методов контрацепции, включая один высокоэффективный метод (т. е. установленное использование пероральных, инъекционных или имплантированных гормональных методов контрацепции; установка внутриматочной спирали [ВМС] или внутриматочной системы [ВМС], И второй метод (например, презерватив со спермицидной пеной/гелем/пленкой/кремом/суппозиторием или коллюзионным колпачком [диафрагмой или цервикальным/сводчатым колпачком] со спермицидной пеной/гелем/пленкой/кремом/суппозиторием)
  • Субъекты должны согласиться на продолжение контрацепции на протяжении всего исследования и в течение 6 месяцев после последней дозы исследуемого препарата.
  • ПРИМЕЧАНИЕ: Если детородный потенциал изменяется после начала исследования (например, женщина, которая не ведет гетеросексуальную жизнь, становится активной, женщина в пременархальном возрасте испытывает менархе), женщина должна начать высокоэффективный метод контроля над рождаемостью, как описано выше.
• Женщина детородного возраста должна иметь отрицательный результат сыворотки (β-хорионический гонадотропин человека [b-ХГЧ]) при скрининге.
• Женщина должна согласиться не сдавать яйцеклетки (яйцеклетки, ооциты) для целей вспомогательной репродукции во время исследования и в течение 6 месяцев после получения последней дозы исследуемого препарата.
• Мужчина, ведущий половую жизнь с женщиной детородного возраста, должен согласиться на использование презерватива со спермицидной пеной/гелем/пленкой/кремом/суппозиторием, а его партнерша также должна практиковать высокоэффективный метод контрацепции (т. инъекционные или имплантированные гормональные методы контрацепции; установка внутриматочной спирали [ВМС] или внутриматочной системы [ВМС]). Если субъект подвергается вазэктомии, он все равно должен использовать презерватив (со спермицидом или без него), но его партнерша не обязана использовать средства контрацепции. Субъект также не должен сдавать сперму во время исследования и в течение 6 месяцев после получения последней дозы исследуемого препарата.

Критерий исключения:

• Беременные или кормящие женщины
• Любая лучевая терапия в течение 1 недели после начала лечения по протоколу
• Любая серьезная операция в течение 1 недели после начала лечения по протоколу
• Клинически значимая токсичность от предыдущего лечения
• Предыдущая системная химиотерапия в течение 2 недель после начала лечения по протоколу
• EGFR TKI или другое пероральное лечение в течение 3 дней после начала лечения по протоколу
• Интерстициальное заболевание легких (ИЗЛ), в том числе вызванное лекарственными препаратами ИЗЛ или лучевой пневмонит, требующее длительного приема стероидов или других иммунодепрессантов, которое не разрешилось или разрешилось в течение последних 3 месяцев
• Прогрессирующие неврологические симптомы, требующие увеличения дозы стероидов или не контролируемые стероидами
• Положительный поверхностный антиген гепатита В (вирус гепатита В [HBV]) (HBsAg)
• ПРИМЕЧАНИЕ. Субъекты с предшествующей историей HBV, продемонстрированной положительными антителами к кору гепатита B, имеют право на участие, если у них при скрининге 1) отрицательный HBsAg и 2) ДНК HBV (вирусная нагрузка) ниже нижнего предела количественного определения, согласно местному тестированию. Пациенты, соответствующие этим критериям, должны использовать профилактику гепатита В во время лечения. Субъекты с положительным результатом на HBsAg в результате недавней вакцинации имеют право на участие, если ДНК ВГВ (вирусная нагрузка) ниже нижнего предела количественного определения по данным местного тестирования.
• Положительные антитела к гепатиту С (анти-HCV)
• ПРИМЕЧАНИЕ. Право на участие имеют субъекты с предшествующим анамнезом ВГС, которые завершили противовирусное лечение и впоследствии задокументировали уровень РНК ВГС ниже нижнего предела количественного определения по данным местного тестирования.
• Другие клинически активные или хронические заболевания печени

• У участника положительный результат на вирус иммунодефицита человека (ВИЧ) с одним или несколькими из следующих признаков:

  • Получение АРТ, которая может помешать исследуемому лечению (проконсультируйтесь со спонсором для проверки лекарств перед включением)
  • количество CD4
  • СПИД-индикаторная оппортунистическая инфекция в течение 6 месяцев после начала скрининга
  • Несогласие начинать АРТ и получать АРТ более 4 недель плюс наличие вирусной нагрузки ВИЧ

• У участника есть активное сердечно-сосудистое заболевание, включая, но не ограничиваясь:

  • Тромбоз глубоких вен или тромбоэмболия легочной артерии в анамнезе в течение 1 месяца до рандомизации или любой из следующих симптомов в течение 6 месяцев до рандомизации: инфаркт миокарда, нестабильная стенокардия, инсульт, транзиторная ишемическая атака, коронарное/периферическое шунтирование или любой острый коронарный синдром. Клинически незначительные тромбозы, такие как необструктивный катетер-ассоциированный тромб, случайная или бессимптомная легочная эмболия, не являются исключением.
  • Неконтролируемая (стойкая) артериальная гипертензия: систолическое артериальное давление >160 мм рт.ст.; диастолическое артериальное давление >100 мм рт.
  • Застойная сердечная недостаточность (ЗСН), определяемая как класс IIIIV Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA), или госпитализация по поводу ЗСН (любой класс NYHA; см. Приложение 3: Критерии Нью-Йоркской кардиологической ассоциации) в течение 6 месяцев после рандомизации

• У участника имеется неконтролируемое заболевание, включая, помимо прочего:

  • Неконтролируемый диабет
  • Текущая или активная инфекция (включая инфекцию, требующую лечения противомикробной терапией [участники должны будут завершить прием антибиотиков за 1 неделю до начала исследуемого лечения] или диагностированную или предполагаемую вирусную инфекцию.
  • Активный геморрагический диатез
  • Нарушение оксигенации, требующее постоянной подачи кислорода
  • Рефрактерная тошнота и рвота, хронические желудочно-кишечные заболевания, неспособность проглотить лекарственный препарат или ранее проведенная значительная резекция кишечника, препятствующая адекватному всасыванию исследуемого препарата.
  • Психическое заболевание, социальное положение или любые другие обстоятельства, которые ограничивают соблюдение требований обучения.
  • Любое офтальмологическое состояние, которое является клинически нестабильным
• Легочная эмболия (ТЭЛА) и тромбоз глубоких вен (ТГВ) в течение 1 месяца после начала приема исследуемого препарата
• Инфаркт миокарда, нестабильная стенокардия, инсульт, транзиторное ишемическое присоединение (ТИА) или шунтирование коронарных/периферических артерий или любой острый коронарный синдром в течение 6 месяцев после начала приема исследуемого препарата
• Застойная сердечная недостаточность, определяемая как класс III-IV Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA), или госпитализация по поводу застойной сердечной недостаточности (любой класс NYHA) в течение 6 месяцев после исследования День 1
• Удлиненный интервал QTcF > 480 мс или клинически значимая сердечная аритмия или электрофизиологическое заболевание (например, установка имплантируемого кардиовертера-дефибриллятора или мерцательная аритмия с неконтролируемой частотой). Примечание. К участию допускаются субъекты с кардиостимуляторами, которые клинически стабильны.
• Иммуноопосредованная сыпь от ингибиторов контрольных точек, которая не разрешилась до степени 1 до включения в исследование.
• Противопоказание или невозможность прохождения серийных МРТ
• Недавний прием амиодарона, фенобарбитала и других запрещенных препаратов.

• У участника есть одновременное или предшествующее злокачественное новообразование, отличное от изучаемого заболевания. Следующие исключения требуют консультации с медицинским монитором:

  • Немышечно-инвазивный рак мочевого пузыря (НМИРМЖ), пролеченный в течение последних 24 месяцев, который считается полностью излеченным.
  • Рак кожи (немеланомный или меланомный), пролеченный в течение последних 24 месяцев и считающийся полностью излеченным.
  • Неинвазивный рак шейки матки, пролеченный в течение последних 24 месяцев, считается полностью излеченным.
• Участник перенес серьезную операцию, за исключением установки сосудистого доступа или биопсии опухоли, или получил серьезное травматическое повреждение в течение 4 недель до рандомизации, или не полностью восстановился после операции, или операция запланирована на время, когда участник, как ожидается, будет участвовать в исследовании.
• Примечание. Могут участвовать участники с запланированными хирургическими процедурами, которые будут проводиться под местной анестезией.