Uno studio su amivantamab e lazertinib nelle persone con carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC)

Criterio di inclusione:

• Età ≥18 anni
• Consenso informato scritto
• Carcinoma del polmone non a piccole cellule metastatico o ricorrente comprovato da biopsia
• Mutazione attivante somatica in EGFR in una precedente biopsia tumorale o campione di cfDNA

• I pazienti avranno progredito con le terapie standard di cura

  • I pazienti con inserzioni dell'esone 20 dell'EGFR avranno progredito con la chemioterapia a base di platino
  • I pazienti con alterazioni dell'EGFR sensibilizzanti agli inibitori della tirosin-chinasi (TKI) avranno progredito con osimertinib
  • Ai pazienti sarà consentito di aver ricevuto altre terapie sistemiche dalla progressione su quanto sopra, compresi gli agenti sperimentali almeno 28 giorni o 5 emivite prima della prima dose del farmaco in studio, a seconda di quale sia più breve
• I soggetti devono avere almeno una lesione metastatica intracranica misurabile (almeno 5 mm). Per le lesioni ≥5 mm e 10 mm (1 cm) verranno utilizzati i criteri RECIST 1.1.
• Per la Coorte A, i soggetti devono avere metastasi del SNC nuove o in progressione. Non è richiesta una malattia extracranica misurabile.
• Per la coorte B, i soggetti devono avere evidenza di coinvolgimento del LM mediante citologia CSF positiva o presenza di CTC nel CSF. Non è richiesta una malattia extracranica misurabile.
• Biopsia del tessuto extracranico recente entro 8 settimane da C1D1 o disponibilità a sottoporsi a una biopsia tumorale ripetuta. Se i soggetti non hanno una lesione extracranica suscettibile di biopsia, questo requisito può essere derogato.
• Karnofsky performance status (KPS) ≥60%
• Capacità di deglutire farmaci per via orale

• Adeguata funzionalità degli organi

  • Emoglobina ≥ 10 g/dL
  • Piastrine ≥ 75 x 10^9/L
  • Conta assoluta dei neutrofili (ANC) >1,5 x 10^9/L
  • AST, ALT ≤ 3 x ULN (se sono presenti metastasi epatiche, ≤5 × ULN)
  • Bilirubina totale ≤1,5 ​​x ULN in assenza di metastasi epatiche o
  • Creatinina sierica 50 ml/min/1,73 m^2 utilizzando l'equazione di Cockcroft-Gault

• Prima dell'iscrizione, una donna deve essere:

  • Non in età fertile: premenarcale; postmenopausale (età >45 anni con amenorrea da almeno 12 mesi); sterilizzati in modo permanente (ad esempio, occlusione tubarica bilaterale [che include procedure di legatura delle tube conformi alle normative locali], isterectomia, salpingectomia bilaterale, ovariectomia bilaterale); o altrimenti essere incapace di gravidanza
  • Di potenziale fertile e pratica di metodi efficaci di controllo delle nascite coerenti con le normative locali relative all'uso di metodi di controllo delle nascite per i soggetti che partecipano a studi clinici, come descritto di seguito:
  • Praticare la vera astinenza (quando questa è in linea con lo stile di vita preferito e abituale del soggetto), che è definita come astenersi da rapporti eterosessuali durante l'intero periodo dello studio, inclusi fino a 6 mesi dopo l'ultima dose del farmaco in studio è stato dato . Periodico
  • l'astinenza (metodo calendario, sintotermico, post-ovulazione) non è considerato un metodo contraccettivo accettabile
  • Avere un unico partner vasectomizzato
  • Praticare 2 metodi di contraccezione, incluso un metodo altamente efficace (ad es. uso consolidato di metodi contraccettivi ormonali orali, iniettati o impiantati; posizionamento di un dispositivo intrauterino [IUD] o di un sistema intrauterino [IUS], E, un secondo metodo (ad es. preservativo con schiuma/gel/pellicola/crema/supposta spermicida o cappuccio collusivo [diaframma o cappucci cervicali/della volta] con schiuma/gel/pellicola/crema/supposta spermicida)
  • I soggetti devono accettare di continuare la contraccezione durante lo studio e continuando fino a 6 mesi dopo l'ultima dose del farmaco in studio
  • NOTA: Se il potenziale di gravidanza cambia dopo l'inizio dello studio (ad esempio, la donna che non è eterosessuale attiva diventa attiva, la donna premenarca sperimenta il menarca) la donna deve iniziare un metodo di controllo delle nascite altamente efficace, come descritto sopra.
• Una donna in età fertile deve avere un siero negativo (b-gonadotropina corionica umana [b-hCG]) allo screening
• Una donna deve accettare di non donare ovuli (ovuli, ovociti) ai fini della riproduzione assistita durante lo studio e per 6 mesi dopo aver ricevuto l'ultima dose del farmaco oggetto dello studio
• Un uomo sessualmente attivo con una donna in età fertile deve accettare di utilizzare un preservativo con schiuma/gel/pellicola/crema/supposta spermicida e anche il suo partner deve praticare un metodo contraccettivo altamente efficace (ad es. metodi contraccettivi ormonali iniettati o impiantati; posizionamento di un dispositivo intrauterino [IUD] o di un sistema intrauterino [IUS]). Se il soggetto è vasectomizzato, deve comunque usare il preservativo (con o senza spermicida), ma la sua partner non è tenuta all'uso di contraccettivi. Il soggetto non deve inoltre donare sperma durante lo studio e per 6 mesi dopo aver ricevuto l'ultima dose del farmaco in studio

Criteri di esclusione:

• Donne in gravidanza o in allattamento
• Qualsiasi radioterapia entro 1 settimana dall'inizio del trattamento secondo il protocollo
• Qualsiasi intervento chirurgico importante entro 1 settimana dall'inizio del trattamento secondo il protocollo
• Tossicità clinicamente significative da trattamento precedente
• Precedente chemioterapia sistemica entro 2 settimane dall'inizio del trattamento secondo il protocollo
• EGFR TKI o altro trattamento orale entro 3 giorni dall'inizio del trattamento secondo il protocollo
• Malattia polmonare interstiziale (ILD), inclusa ILD indotta da farmaci o polmonite da radiazioni che richiedono steroidi prolungati o altri agenti immunosoppressori irrisolti o risolti negli ultimi 3 mesi
• Sintomi neurologici progressivi che richiedono dosi crescenti di steroidi o non controllati con steroidi
• Antigene di superficie positivo per l'epatite B (virus dell'epatite B [HBV]) (HBsAg)
• NOTA: i soggetti con una precedente storia di HBV dimostrata da anticorpi core dell'epatite B positivi sono idonei se presentano allo Screening 1) un HBsAg negativo e 2) un DNA dell'HBV (carica virale) al di sotto del limite inferiore di quantificazione, secondo i test locali. I pazienti che soddisfano questi criteri devono utilizzare la profilassi per l'epatite B durante il trattamento. I soggetti con un HBsAg positivo a causa della recente vaccinazione sono idonei se il DNA dell'HBV (carica virale) è inferiore al limite inferiore di quantificazione, secondo i test locali
• Anticorpo anti-epatite C positivo (anti-HCV)
• NOTA: sono idonei i soggetti con una precedente storia di HCV, che hanno completato il trattamento antivirale e successivamente hanno documentato l'RNA dell'HCV al di sotto del limite inferiore di quantificazione per test locale
• Altre malattie epatiche clinicamente attive o croniche

• Il partecipante è positivo al virus dell'immunodeficienza umana (HIV), con 1 o più dei seguenti:

  • Ricezione di ART che potrebbe interferire con il trattamento in studio (consultare lo sponsor per la revisione del farmaco prima dell'arruolamento)
  • Conta CD4
  • Infezione opportunistica che definisce l'AIDS entro 6 mesi dall'inizio dello screening
  • Non accettare di iniziare l'ART e di essere in ART> 4 settimane più la carica virale dell'HIV

• Il partecipante ha una malattia cardiovascolare attiva tra cui, a titolo esemplificativo ma non esaustivo:

  • Una storia medica di trombosi venosa profonda o embolia polmonare entro 1 mese prima della randomizzazione o uno qualsiasi dei seguenti entro 6 mesi prima della randomizzazione: infarto del miocardio, angina instabile, ictus, attacco ischemico transitorio, innesto di bypass coronarico/periferico o qualsiasi sindrome coronarica. Trombosi clinicamente non significative, come trombo non ostruttivo associato a catetere, embolia polmonare accidentale o asintomatica, non sono escluse.
  • Ipertensione incontrollata (persistente): pressione arteriosa sistolica >160 mm Hg; pressione arteriosa diastolica >100 mmHg.
  • Insufficienza cardiaca congestizia (CHF), definita come classe IIIIV della New York Heart Association (NYHA) o ospedalizzazione per CHF (qualsiasi classe NYHA; fare riferimento all'Appendice 3: criteri della New York Heart Association) entro 6 mesi dalla randomizzazione

• Il partecipante ha una malattia incontrollata, incluso ma non limitato a:

  • Diabete non controllato
  • Infezione in corso o attiva (include l'infezione che richiede un trattamento con terapia antimicrobica [ai partecipanti sarà richiesto di completare gli antibiotici 1 settimana prima dell'inizio del trattamento in studio] o infezione virale diagnosticata o sospetta.
  • Diatesi emorragica attiva
  • Ossigenazione compromessa che richiede un'integrazione continua di ossigeno
  • Nausea e vomito refrattari, malattie gastrointestinali croniche, incapacità di deglutire il prodotto formulato o precedente significativa resezione intestinale che precluderebbe un adeguato assorbimento del trattamento in studio
  • Malattia psichiatrica, situazione sociale o qualsiasi altra circostanza che limiterebbe il rispetto dei requisiti di studio
  • Qualsiasi condizione oftalmologica clinicamente instabile
• Embolia polmonare (PE) e trombosi venosa profonda (TVP), entro 1 mese dall'inizio del farmaco in studio
• Infarto del miocardio, angina instabile, ictus, attacco ischemico transitorio (TIA) o innesto di bypass coronarico/periferico o qualsiasi sindrome coronarica acuta entro 6 mesi dall'inizio del farmaco in studio
• Insufficienza cardiaca congestizia definita come Classe III-IV della New York Heart Association (NYHA) o ospedalizzazione per insufficienza cardiaca congestizia (qualsiasi classe NYHA) entro 6 mesi dal Giorno 1 dello studio
• Intervallo QTcF prolungato >480 msec o aritmia cardiaca clinicamente significativa o malattia elettrofisiologica (ad es. posizionamento di defibrillatore cardioverter impiantabile o fibrillazione atriale con frequenza incontrollata). Nota: sono ammissibili i soggetti portatori di pacemaker cardiaci clinicamente stabili
• Rash immuno-mediato da inibitori del checkpoint che non si è risolto al grado 1 prima dell'arruolamento
• Controindicazione o impossibilità a sottoporsi a risonanza magnetica seriale
• Uso recente di amiodarone, fenobarbitale e altri farmaci proibiti

• - - Il partecipante ha un tumore maligno concomitante o precedente diverso dalla malattia oggetto di studio. Le seguenti eccezioni richiedono la consultazione con il Medical Monitor:

  • Carcinoma vescicale non muscolo-invasivo (NMIBC) trattato negli ultimi 24 mesi e considerato completamente guarito.
  • Cancro della pelle (non melanoma o melanoma) trattato negli ultimi 24 mesi che è considerato completamente guarito.
  • Cancro cervicale non invasivo trattato negli ultimi 24 mesi che è considerato completamente guarito.
• - Il partecipante ha subito un intervento chirurgico importante, escluso il posizionamento dell'accesso vascolare o della biopsia del tumore, o ha avuto un danno traumatico significativo entro 4 settimane prima della randomizzazione, o non si sarà completamente ripreso dall'intervento chirurgico, o ha pianificato un intervento chirurgico durante il periodo in cui si prevede che il partecipante parteciperà allo studio
• Nota: i partecipanti con procedure chirurgiche pianificate da condurre in anestesia locale possono partecipare